Integriinit ja protokadheriinit glutamatergisissä piireissä: yhteisten signaalireittien ja molekyylikohteiden tunnistaminen ahdistuneisuudessa ja vakavassa masennushäiriössä (GAPsy) (GAPsy)
Tämän tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa biologisesti elinkelpoiset kohteet vakavan masennushäiriön (MDD) ja ahdistuneisuushäiriön (AD) hoitoon. Lopullisena tavoitteena on ohjata lääkäreiden terapeuttisia strategioita ja tunnistaa potilaille tehokkaampia ja turvallisempia hoitomuotoja. Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti tutkijat rekrytoivat 10 potilasta, joilla on ahdistuneisuus-depressiivinen häiriö (MDD-AD) ja 10 tervettä kontrollia (HC). Asiantuntijapsykologien ja lääkäreiden ryhmä arvioi jokaisen osallistujan, joka suorittaa jäsennellyn haastattelun ja antaa joukon psykopatologisia asteikkoja oireiden vakavuuden arvioimiseksi. Osallistujille tehdään myös 7T-multimodaalinen neuroimaging-istunto (mukaan lukien T1-painotettu, 1H-MRS ja fMRI).
Tutkimuksen toisessa osassa hiiren malleilla tutkitaan integriini β3:n (Itgb3) ja protokadheriini 9:n (Pcdh9) roolia glutamatergisessa transmissiossa molekyylitasolla ja arvioidaan, onko Itgb3- ja -soluissa tunnistettuja elektrofysiologisia ja käyttäytymisvirheitä. Pcdh9-knockout-hiiret voidaan palauttaa CRISPR-välitteisellä transkriptioaktivaatiolla (CRISPRa).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus on jaettu kahteen osaan. Ensimmäisessä osassa tutkijat rekrytoivat 10 potilasta, joilla on MDD-AD ja 10 HC, mukaanlukien ja poissulkemiskriteerien mukaisesti. Kokeneiden psykologien ja kliinikkojen ryhmä arvioi jokaisen osallistujan järjestämällä strukturoituja kliinisiä haastatteluja akselin I ja II psykiatristen häiriöiden (SCID-I ja SCID-II) olemassaolon/puuttumisen arvioimiseksi (ensimmäinen käynti). Lisäksi kaikissa koehenkilöissä masennus-/maanisen dysintomatologian astetta mitataan käyttämällä kliinisiä asteikkoja ja psykopatologisia testejä, kuten: Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), Montgomery-Asberg Depression rating Scale (MADRS), Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) ja Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (toinen käynti; viikon sisällä ensimmäisestä seulontakäynnistä). Lisäksi kliinisiä lisätietoja ekstrapoloidaan lääketieteellisistä asiakirjoista ja psykiatrien haastatteluista (jos saatavilla).
Tutkijat arvioivat myös kunkin osallistujan soveltuvuutta magneettikuvaustietojen (MRI) multimodaaliseen hankintaan 7T GE -skannerilla. Kolmannen käynnin aikana (kuukauden sisällä toisesta käynnistä) suoritettava neuroimaging-istunto sisältää:
- T1-painotettu kuvanotto: tutkia valkoisen ja harmaan aineen tilavuuseroja koehenkilöiden välillä prefrontaali-limbisellä reitillä.
- fMRI: arvioida toiminnallisia yhteyksiä prefrontaalisen aivokuoren ja limbisen järjestelmän välillä.
- 1H-MRS: tutkia glutamatergistä neurotransmissiota anteriorisessa cingulaattisessa ja dorsolateraalisessa prefrontaalikuoressa.
Sekvenssit optimoidaan 32-kanavaisen aivokelan (NovaMedical) ansiosta kuvien artefaktien ja epähomogeenisuuksien vähentämiseksi.
Tutkimuksen toinen osa koskee hiirimalleja. Tarkemmin sanoen, sen arvioimiseksi, vaikuttavatko Pcdh9-vajeet eksitatoristen synapsien lukumäärään ja morfologiaan, elektronimikroskooppiset analyysit suoritetaan Pcdh9-poistohiirillä. Glutamatergista signalointia tutkitaan myös biokemiallisella tasolla: kaikkien tärkeimpien glutamaattireseptorin alayksiköiden (ionotrooppinen ja metabotrooppinen) ilmentymistasoja tutkitaan analysoimalla aivokuoren proteiinilysaatteja (kokonaislysaatteja) aikuisilla hiirillä (3-4 kuukautta). Lisäksi hienompien muutosten tunnistamiseksi glutamaattireseptorin ilmentymisessä analysoidaan niiden solunsisäinen ja pintaekspressio käyttämällä BS3-silloitusmääritystä.
Tutkijat jatkavat myös β3-integriinin ja protokadheriini9:n välisen vuorovaikutuksen karakterisointia käyttämällä hiiren aivojen yhteisimmunosaostusanalyysiä: jos tulokset ovat positiivisia (vähintään 3 toistoa), suoritetaan lisäanalyysi sen selvittämiseksi, sitoutuvatko nämä kaksi proteiinia suoraan .
Hiiren Itgb3- ja Pcdh9-kuvioiden elektrofysiologinen karakterisointi mediaalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa sekä synaptisella että paikallisella verkkotasolla suoritetaan myös ja lopuksi arvioidaan CRISPRa:n välittämien käyttäytymis- ja elektrofysiologisten puutteiden toiminnallinen palautuminen. Tässä tapauksessa suoritetaan kokeita hiiren malleilla sen määrittämiseksi, voisiko β3-integriinin tai protokadheriini9:n yli-ilmentyminen kompensoida synaptisen glutamatergisen siirron puutteita, jotka johtuvat CAM:ien puutteista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Paolo Brambilla, Professor
- Puhelinnumero: 02 55035982
- Sähköposti: paolo.brambilla@policlinico.mi.it
Opiskelupaikat
-
-
MI
-
Milan, MI, Italia, 20100
- Rekrytointi
- Fondazione Irccs Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico
-
Ottaa yhteyttä:
- Paolo Brambilla, Professor
- Puhelinnumero: + 39 02 55032717
- Sähköposti: paolo.brambilla1@unimi.it
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilasryhmä: ahdistuneisuus-masennushäiriön diagnoosi DSM-5-diagnostisten kriteerien perusteella; ikähaarukka 18-35 vuotta; alkamisikä < 2 vuotta; vaikea tai kohtalainen masennus Hamilton Depressive Rating Scale (HAM-D; pisteet välillä 14 ja 24) pisteisiin perustuen; vaikea tai kohtalainen ahdistuneisuus, joka perustuu Hamiltonin ahdistuneisuusluokitusasteikon pisteisiin (HAM-A; pisteet 18 ja 30 välillä); potilailla on oltava sekä vaikea/kohtalainen masennus että ahdistus, jotta ne voidaan ottaa mukaan; kykyä ja halukkuutta antaa tietoinen suostumus ja noudattaa tutkimusmenettelyjä.
- Terveet kontrollit: ikähaarukka 18-35 vuotta; kykyä ja halukkuutta antaa tietoinen suostumus ja noudattaa tutkimusmenettelyjä.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilasryhmä: muiden akselin I ja/tai akselin II psykiatristen sairauksien diagnoosi; päihteiden ja/tai alkoholin väärinkäyttö ja/tai riippuvuus; kasvaimet tai maksahäiriöt; kognitiivinen rajoite.
- Terveet kontrollit: akselin I psykiatristen sairauksien historia ensimmäisen asteen sukulaisilla; olemassa olevien neurologisten tilojen esiintyminen; päihteiden ja/tai alkoholin väärinkäyttö ja/tai riippuvuus; kognitiivinen rajoite.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Terveet kontrollit
|
Jokainen osallistuja käy läpi 7 T multimodaalisen neuroimaging-istunnon, mukaan lukien T1-painotettu, 1H-MRS ja fMRI.
Jokainen osallistuja arvioidaan myös strukturoidun kliinisen haastattelun (SCID-I ja SCID-II) kautta, ja hänelle annetaan asteikot, kuten HAM-A, HAM-D, BPRS ja MADRS.
|
|
Muut: Ahdistuneisuus-masennushäiriö
|
Jokainen osallistuja käy läpi 7 T multimodaalisen neuroimaging-istunnon, mukaan lukien T1-painotettu, 1H-MRS ja fMRI.
Jokainen osallistuja arvioidaan myös strukturoidun kliinisen haastattelun (SCID-I ja SCID-II) kautta, ja hänelle annetaan asteikot, kuten HAM-A, HAM-D, BPRS ja MADRS.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aivojen rakenteen erot valkoisen aineen suhteen prefrontaali-limbisellä reitillä
Aikaikkuna: Klo T2 (kolmas käynti, kuukauden sisällä toisesta käynnistä)
|
Valkoisen aineen tilavuuserojen arviointi prefrontaali-limbisessä reitissä vertaamalla terveiden kontrolliryhmiä ja potilasryhmiä käyttämällä rakenteellista hermokuvausta (MRI)
|
Klo T2 (kolmas käynti, kuukauden sisällä toisesta käynnistä)
|
|
Aivojen rakenteen erot harmaan aineen suhteen prefrontaali-limbisellä reitillä
Aikaikkuna: Klo T2 (kolmas käynti, kuukauden sisällä toisesta käynnistä)
|
Valkoisen aineen tilavuuserojen arviointi prefrontaali-limbisessä reitissä vertaamalla terveiden kontrolliryhmiä ja potilasryhmiä käyttämällä rakenteellista hermokuvausta (MRI)
|
Klo T2 (kolmas käynti, kuukauden sisällä toisesta käynnistä)
|
|
Toiminnalliset liitettävyyserot prefrontaali-limbisessä reitissä
Aikaikkuna: Klo T2 (kolmas käynti, kuukauden sisällä toisesta käynnistä)
|
Yhteyserojen arviointi levossa ja tehtävän aikana prefrontaali-limbisellä reitillä, vertaamalla tervettä kontrolliryhmää ja potilasryhmää käyttämällä funktionaalista neurokuvausta (fMRI)
|
Klo T2 (kolmas käynti, kuukauden sisällä toisesta käynnistä)
|
|
Erot glutamatergisessä neurotransmissiossa anteriorisessa cingulaattisessa ja prefrontaalisessa dorsolateraalisessa aivokuoressa arvioituna 1H-MRS:llä
Aikaikkuna: Klo T2 (kolmas käynti, kuukauden sisällä toisesta käynnistä)
|
Glutamatergisten neurotransmissioerojen arviointi anteriorisessa singulaattisessa ja prefrontaalisessa dorsolateraalisessa aivokuoressa, verraten terveiden kontrolliryhmiä ja potilasryhmää käyttäen in vivo protonimagneettiresonanssispektroskopiaa (1H-MRS)
|
Klo T2 (kolmas käynti, kuukauden sisällä toisesta käynnistä)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Sara Maria Pozzoli, PhD, S. C. Psichiatria - Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Gorwood P. Generalized anxiety disorder and major depressive disorder comorbidity: an example of genetic pleiotropy? Eur Psychiatry. 2004 Feb;19(1):27-33. doi: 10.1016/j.eurpsy.2003.10.002.
- Zhou Y, Cao Z, Yang M, Xi X, Guo Y, Fang M, Cheng L, Du Y. Comorbid generalized anxiety disorder and its association with quality of life in patients with major depressive disorder. Sci Rep. 2017 Jan 18;7:40511. doi: 10.1038/srep40511.
- Jaso BA, Niciu MJ, Iadarola ND, Lally N, Richards EM, Park M, Ballard ED, Nugent AC, Machado-Vieira R, Zarate CA. Therapeutic Modulation of Glutamate Receptors in Major Depressive Disorder. Curr Neuropharmacol. 2017;15(1):57-70. doi: 10.2174/1570159x14666160321123221.
- Abdallah CG, Jiang L, De Feyter HM, Fasula M, Krystal JH, Rothman DL, Mason GF, Sanacora G. Glutamate metabolism in major depressive disorder. Am J Psychiatry. 2014 Dec 1;171(12):1320-7. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14010067. Epub 2014 Oct 31.
- Hastings RS, Parsey RV, Oquendo MA, Arango V, Mann JJ. Volumetric analysis of the prefrontal cortex, amygdala, and hippocampus in major depression. Neuropsychopharmacology. 2004 May;29(5):952-9. doi: 10.1038/sj.npp.1300371.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- GAPsy
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .