Integryny i protokadheryny w obwodach glutaminergicznych: identyfikacja wspólnych szlaków sygnałowych i celów molekularnych w stanach lękowych i dużych zaburzeniach depresyjnych (GAPsy) (GAPsy)
Celem tego badania jest identyfikacja biologicznie realnych celów leczenia dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) i zaburzeń lękowych (AD), a ostatecznym celem jest wyznaczanie kierunków strategii terapeutycznych lekarzy i identyfikowanie skuteczniejszych i bezpieczniejszych metod leczenia dla pacjentów. Zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia badacze zrekrutują 10 pacjentów z rozpoznaniem zaburzenia lękowo-depresyjnego (MDD-AD) i 10 zdrowych osób z grupy kontrolnej (HC). Każdy uczestnik zostanie oceniony przez zespół doświadczonych psychologów i lekarzy, który przeprowadzi ustrukturyzowany wywiad i zastosuje zestaw skal psychopatologicznych w celu oceny nasilenia objawów. Uczestnicy przejdą także sesję multimodalnego neuroobrazowania 7T (w tym T1-zależną, 1H-MRS i fMRI).
W drugiej części badań modele mysie zostaną wykorzystane do zbadania roli integryny β3 (Itgb3) i protokadheryny 9 (Pcdh9) w transmisji glutaminergicznej na poziomie molekularnym oraz do oceny, czy defekty elektrofizjologiczne i behawioralne zidentyfikowane w Itgb3- i Myszy z nokautem Pcdh9 można przywrócić poprzez aktywację transkrypcji za pośrednictwem CRISPR (CRISPRa).
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Opracowanie składa się z dwóch części. W pierwszej części badacze będą rekrutować 10 pacjentów z MDD-AD i 10 HC, zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia. Każdy uczestnik zostanie oceniony przez zespół doświadczonych psychologów i klinicystów, przeprowadzając ustrukturyzowane wywiady kliniczne w celu oceny obecności/nieobecności zaburzeń psychicznych osi I i II (SCID-I i SCID-II) (pierwsza wizyta). Ponadto u wszystkich pacjentów stopień dysintomatologii depresyjnej/maniakalnej będzie mierzony za pomocą skal klinicznych i testów psychopatologicznych, takich jak: Skala Oceny Depresji Hamiltona (HAM-D), Skala Oceny Depresji Montgomery'ego-Asberga (MADRS), Skala Oceny Depresji Montgomery'ego-Asberga (MADRS), Skala Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i Krótka Skala Oceny Psychiatrycznej (BPRS) (druga wizyta; w ciągu tygodnia od pierwszej wizyty przesiewowej). Ponadto dodatkowe dane kliniczne zostaną ekstrapolowane z dokumentacji medycznej i wywiadów z psychiatrami (jeśli są dostępne).
Badacze ocenią również, czy każdy uczestnik nadaje się do poddania się multimodalnej akwizycji danych z obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) za pomocą skanera 7T GE. Sesja neuroobrazowa wykonywana podczas trzeciej wizyty (w ciągu miesiąca od drugiej wizyty) obejmie:
- Akwizycja obrazu ważona T1: w celu zbadania różnic objętościowych istoty białej i szarej pomiędzy pacjentami na ścieżce przedczołowo-limbicznej.
- fMRI: w celu oceny połączeń funkcjonalnych między korą przedczołową a układem limbicznym.
- 1H-MRS: do badania neurotransmisji glutaminergicznej w przednim zakręcie obręczy i grzbietowo-bocznej korze przedczołowej.
Sekwencje zostaną zoptymalizowane dzięki 32-kanałowej cewce mózgowej (NovaMedical), aby zredukować artefakty i niejednorodności obrazów.
Druga część badania obejmie modele mysie. Dokładniej, aby ocenić, czy deficyty Pcdh9 wpływają na liczbę i morfologię synaps pobudzających, na myszach z nokautem Pcdh9 zostaną przeprowadzone analizy pod mikroskopem elektronowym. Sygnalizacja glutaminergiczna będzie również badana na poziomie biochemicznym: poziomy ekspresji wszystkich głównych podjednostek receptora glutaminianu (jonotropowego i metabotropowego) będą badane poprzez analizę lizatów białek korowych (lizaty całkowite) u dorosłych myszy (3-4 miesiące). Ponadto, w celu zidentyfikowania drobniejszych zmian w ekspresji receptora glutaminianu, ich ekspresja wewnątrzkomórkowa i powierzchniowa będzie analizowana przy użyciu testu sieciowania BS3.
Badacze będą również kontynuować charakterystykę interakcji między integryną β3 i protokadheryną 9, wykorzystując analizę koimmunoprecypitacji mózgu myszy: w przypadku pozytywnych wyników (co najmniej 3 powtórzenia) przeprowadzona zostanie dalsza analiza w celu sprawdzenia, czy te dwa białka wiążą się bezpośrednio .
Przeprowadzona zostanie również charakterystyka elektrofizjologiczna mysich wzorców Itgb3 i Pcdh9 w przyśrodkowej korze przedczołowej, zarówno na poziomie sieci synaptycznej, jak i lokalnej, a na koniec przeprowadzona zostanie ocena powrotu funkcjonalnego deficytów behawioralnych i elektrofizjologicznych, w których pośredniczy CRISPRa. W tym przypadku przeprowadzone zostaną eksperymenty na modelach mysich w celu ustalenia, czy nadekspresja integryny β3 lub protokadheryny 9 może kompensować defekty w synaptycznej transmisji glutaminergicznej spowodowane niedoborami CAM.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Paolo Brambilla, Professor
- Numer telefonu: 02 55035982
- E-mail: paolo.brambilla@policlinico.mi.it
Lokalizacje studiów
-
-
MI
-
Milan, MI, Włochy, 20100
- Rekrutacyjny
- Fondazione Irccs Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico
-
Kontakt:
- Paolo Brambilla, Professor
- Numer telefonu: + 39 02 55032717
- E-mail: paolo.brambilla1@unimi.it
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Grupa pacjentów: diagnostyka zaburzeń lękowo-depresyjnych na podstawie kryteriów diagnostycznych DSM-5; przedział wiekowy od 18 do 35 lat; wiek zachorowania < 2 lata; ciężka lub umiarkowana depresja na podstawie wyników w Skali Oceny Depresji Hamiltona (HAM-D; wyniki od 14 do 24); silny lub umiarkowany lęk na podstawie wyników w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A; wyniki od 18 do 30); aby uwzględnić pacjentów, muszą występować zarówno ciężka/umiarkowana depresja, jak i stany lękowe; zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody oraz przestrzegania procedur badania.
- Zdrowa grupa kontrolna: przedział wiekowy od 18 do 35 lat; zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody oraz przestrzegania procedur badania.
Kryteria wyłączenia:
- Grupa pacjentów: diagnostyka pozostałych schorzeń psychiatrycznych I i/lub Osi II; nadużywanie i/lub uzależnienie od substancji i/lub alkoholu; nowotwory lub zaburzenia wątroby; upośledzenie funkcji poznawczych.
- Zdrowe kontrole: historia schorzeń psychiatrycznych Osi I u krewnych pierwszego stopnia; obecność istniejących wcześniej schorzeń neurologicznych; nadużywanie i/lub uzależnienie od substancji i/lub alkoholu; upośledzenie funkcji poznawczych.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Inny
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Inny: Zdrowe kontrole
|
Każdy uczestnik zostanie poddany multimodalnej sesji neuroobrazowania 7 T, w tym T1-zależnej, 1H-MRS i fMRI.
Każdy uczestnik zostanie również oceniony za pomocą ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego (SCID-I i SCID-II) i zostaną mu zastosowane skale takie jak HAM-A, HAM-D, BPRS i MADRS.
|
|
Inny: Zaburzenia lękowo-depresyjne
|
Każdy uczestnik zostanie poddany multimodalnej sesji neuroobrazowania 7 T, w tym T1-zależnej, 1H-MRS i fMRI.
Każdy uczestnik zostanie również oceniony za pomocą ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego (SCID-I i SCID-II) i zostaną mu zastosowane skale takie jak HAM-A, HAM-D, BPRS i MADRS.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Różnice w strukturze mózgu pod względem istoty białej w szlaku przedczołowo-limbicznym
Ramy czasowe: W T2 (trzecia wizyta, w ciągu miesiąca od drugiej wizyty)
|
Ocena różnic objętościowych w zakresie istoty białej w szlaku przedczołowo-limbicznym, porównanie grupy kontrolnej zdrowej i grupy pacjentów za pomocą neuroobrazowania strukturalnego (MRI)
|
W T2 (trzecia wizyta, w ciągu miesiąca od drugiej wizyty)
|
|
Różnice w strukturze mózgu pod względem istoty szarej w szlaku przedczołowo-limbicznym
Ramy czasowe: W T2 (trzecia wizyta, w ciągu miesiąca od drugiej wizyty)
|
Ocena różnic objętościowych w zakresie istoty białej w szlaku przedczołowo-limbicznym, porównanie grupy kontrolnej zdrowej i grupy pacjentów za pomocą neuroobrazowania strukturalnego (MRI)
|
W T2 (trzecia wizyta, w ciągu miesiąca od drugiej wizyty)
|
|
Funkcjonalne różnice w łączności na szlaku przedczołowo-limbicznym
Ramy czasowe: W T2 (trzecia wizyta, w ciągu miesiąca od drugiej wizyty)
|
Ocena różnic w łączności w spoczynku i podczas zadania w szlaku przedczołowo-limbicznym, porównanie grupy zdrowej z grupą pacjentów, za pomocą neuroobrazowania funkcjonalnego (fMRI)
|
W T2 (trzecia wizyta, w ciągu miesiąca od drugiej wizyty)
|
|
Różnice w neurotransmisji glutaminergicznej w korze przedniego zakrętu obręczy i korze grzbietowo-bocznej przedczołowej oceniane za pomocą 1H-MRS
Ramy czasowe: W T2 (trzecia wizyta, w ciągu miesiąca od drugiej wizyty)
|
Ocena różnic w neurotransmisji glutaminergicznej w przednim zakręcie obręczy i korze przedczołowo-grzbietowo-bocznej, porównanie zdrowej grupy kontrolnej z grupą pacjentów, przy użyciu spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego in vivo (1H-MRS)
|
W T2 (trzecia wizyta, w ciągu miesiąca od drugiej wizyty)
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Sara Maria Pozzoli, PhD, S. C. Psichiatria - Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Gorwood P. Generalized anxiety disorder and major depressive disorder comorbidity: an example of genetic pleiotropy? Eur Psychiatry. 2004 Feb;19(1):27-33. doi: 10.1016/j.eurpsy.2003.10.002.
- Zhou Y, Cao Z, Yang M, Xi X, Guo Y, Fang M, Cheng L, Du Y. Comorbid generalized anxiety disorder and its association with quality of life in patients with major depressive disorder. Sci Rep. 2017 Jan 18;7:40511. doi: 10.1038/srep40511.
- Jaso BA, Niciu MJ, Iadarola ND, Lally N, Richards EM, Park M, Ballard ED, Nugent AC, Machado-Vieira R, Zarate CA. Therapeutic Modulation of Glutamate Receptors in Major Depressive Disorder. Curr Neuropharmacol. 2017;15(1):57-70. doi: 10.2174/1570159x14666160321123221.
- Abdallah CG, Jiang L, De Feyter HM, Fasula M, Krystal JH, Rothman DL, Mason GF, Sanacora G. Glutamate metabolism in major depressive disorder. Am J Psychiatry. 2014 Dec 1;171(12):1320-7. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14010067. Epub 2014 Oct 31.
- Hastings RS, Parsey RV, Oquendo MA, Arango V, Mann JJ. Volumetric analysis of the prefrontal cortex, amygdala, and hippocampus in major depression. Neuropsychopharmacology. 2004 May;29(5):952-9. doi: 10.1038/sj.npp.1300371.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- GAPsy
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .