Integrinas e protocaderinas em circuitos glutamatérgicos: identificação de vias de sinalização comuns e alvos moleculares na ansiedade e transtornos depressivos maiores (GAPsy) (GAPsy)
O objetivo deste estudo é identificar alvos biologicamente viáveis para o tratamento do transtorno depressivo maior (TDM) e do transtorno de ansiedade (TA) com o objetivo final de orientar as estratégias terapêuticas dos médicos e identificar tratamentos mais eficazes e seguros para os pacientes. Seguindo os critérios de inclusão e exclusão, os investigadores recrutarão 10 pacientes com diagnóstico de transtorno depressivo ansioso (TDM-AD) e 10 controles saudáveis (HC). Cada participante será avaliado por uma equipe de psicólogos e médicos especialistas, que conduzirão uma entrevista estruturada e administrarão um conjunto de escalas psicopatológicas para avaliar a gravidade dos sintomas. Os participantes também serão submetidos a uma sessão de neuroimagem multimodal 7T (incluindo ponderada em T1, 1H-MRS e fMRI).
Na segunda parte do estudo modelos murinos serão utilizados para estudar o papel da integrina β3 (Itgb3) e da protocaderina 9 (Pcdh9) na transmissão glutamatérgica em nível molecular e para avaliar se os defeitos eletrofisiológicos e comportamentais identificados em Itgb3- e Camundongos knockout para Pcdh9 podem ser restaurados pela ativação da transcrição mediada por CRISPR (CRISPRa).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo está estruturado em duas partes. Na primeira parte os investigadores recrutarão 10 pacientes com TDM-AD e 10 HC, seguindo os critérios de inclusão e exclusão. Cada participante será avaliado por uma equipe de psicólogos e médicos experientes, administrando entrevistas clínicas estruturadas para avaliar a presença/ausência de transtornos psiquiátricos dos eixos I e II (SCID-I e SCID-II) (primeira visita). Além disso, em todos os sujeitos o grau de disintomatologia depressiva/maníaca será medido através do uso de escalas clínicas e testes psicopatológicos como: a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D), a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), o Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) e Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS) (segunda visita; dentro de uma semana após a primeira visita de triagem). Além disso, dados clínicos adicionais serão extrapolados de registros médicos e entrevistas com psiquiatras (se disponíveis).
Os investigadores também avaliarão a adequação de cada participante para se submeter à aquisição multimodal de dados de ressonância magnética (MRI) com um scanner 7T GE. A sessão de neuroimagem, realizada durante a terceira consulta (dentro de um mês após a segunda consulta) incluirá:
- Aquisição de imagem ponderada em T1: para estudar as diferenças volumétricas da substância branca e cinzenta entre indivíduos na via límbica pré-frontal.
- fMRI: para avaliar conexões funcionais entre o córtex pré-frontal e o sistema límbico.
- 1H-MRS: para estudar a neurotransmissão glutamatérgica no córtex cingulado anterior e pré-frontal dorsolateral.
As sequências serão otimizadas graças à bobina cerebral de 32 canais (NovaMedical), para reduzir artefatos e heterogeneidades nas imagens.
A segunda parte do estudo envolverá modelos murinos. Mais especificamente, para avaliar se os déficits de Pcdh9 afetam o número e a morfologia das sinapses excitatórias, análises microscópicas eletrônicas serão realizadas em camundongos knockout para Pcdh9. A sinalização glutamatérgica também será estudada em nível bioquímico: os níveis de expressão de todas as principais subunidades do receptor de glutamato (ionotrópico e metabotrópico) serão investigados através da análise de lisados proteicos corticais (lisados totais) em camundongos adultos (3-4 meses). Além disso, para identificar alterações mais sutis na expressão do receptor de glutamato, sua expressão intracelular e superficial será analisada usando o ensaio de reticulação BS3.
Os investigadores também prosseguirão na caracterização da interação entre integrina β3 e Protocaderina9 usando análise de co-imunoprecipitação de cérebro de camundongo: em caso de resultados positivos (pelo menos 3 repetições), análises adicionais serão realizadas para estudar se as duas proteínas se ligam diretamente .
Também será realizada a caracterização eletrofisiológica dos padrões murinos Itgb3 e Pcdh9 no córtex pré-frontal medial tanto no nível sináptico quanto na rede local e, por último, será realizada uma avaliação da recuperação funcional dos déficits comportamentais e eletrofisiológicos mediados por CRISPRa. Neste caso, serão realizados experimentos em modelos murinos para determinar se a superexpressão de integrina β3 ou protocaderina9 poderia compensar defeitos na transmissão sináptica glutamatérgica causados por deficiências em CAMs.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Paolo Brambilla, Professor
- Número de telefone: 02 55035982
- E-mail: paolo.brambilla@policlinico.mi.it
Locais de estudo
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MI
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Milan, MI, Itália, 20100
- Recrutamento
- Fondazione Irccs Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico
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Contato:
- Paolo Brambilla, Professor
- Número de telefone: + 39 02 55032717
- E-mail: paolo.brambilla1@unimi.it
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Grupo de pacientes: diagnóstico de transtorno depressivo ansioso baseado nos critérios diagnósticos do DSM-5; faixa etária entre 18 e 35 anos; idade de início < 2 anos; depressão grave ou moderada com base nas pontuações da Escala de Avaliação Depressiva de Hamilton (HAM-D; pontuações entre 14 e 24); ansiedade grave ou moderada com base nos escores da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A; escores entre 18 e 30); os pacientes devem ter depressão e ansiedade graves/moderadas para serem incluídos; capacidade e vontade de fornecer consentimento informado e aderir aos procedimentos do estudo.
- Grupo controle saudável: faixa etária entre 18 e 35 anos; capacidade e vontade de fornecer consentimento informado e aderir aos procedimentos do estudo.
Critério de exclusão:
- Grupo de pacientes: diagnóstico de outras condições psiquiátricas do Eixo I e/ou Eixo II; abuso e/ou dependência de substâncias e/ou álcool; tumores ou distúrbios hepáticos; comprometimento cognitivo.
- Controles saudáveis: história de condições psiquiátricas do Eixo I em parentes de primeiro grau; presença de condições neurológicas preexistentes; abuso e/ou dependência de substâncias e/ou álcool; comprometimento cognitivo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Controles saudáveis
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Cada participante será submetido a uma sessão de neuroimagem multimodal de 7 T, incluindo ponderada em T1, 1H-MRS e fMRI.
Cada participante também será avaliado por meio de entrevista clínica estruturada (SCID-I e SCID-II) e serão administradas escalas como HAM-A, HAM-D, BPRS e MADRS.
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Outro: Transtorno ansioso-depressivo
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Cada participante será submetido a uma sessão de neuroimagem multimodal de 7 T, incluindo ponderada em T1, 1H-MRS e fMRI.
Cada participante também será avaliado por meio de entrevista clínica estruturada (SCID-I e SCID-II) e serão administradas escalas como HAM-A, HAM-D, BPRS e MADRS.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Diferenças na estrutura cerebral em termos de substância branca na via límbica pré-frontal
Prazo: No T2 (terceira visita, no prazo de um mês a partir da segunda visita)
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Avaliação das diferenças volumétricas em termos de substância branca na via límbica pré-frontal, comparando o grupo controle saudável e o grupo de pacientes, por meio de neuroimagem estrutural (RM)
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No T2 (terceira visita, no prazo de um mês a partir da segunda visita)
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Diferenças na estrutura cerebral em termos de substância cinzenta na via límbica pré-frontal
Prazo: No T2 (terceira visita, no prazo de um mês a partir da segunda visita)
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Avaliação das diferenças volumétricas em termos de substância branca na via límbica pré-frontal, comparando o grupo controle saudável e o grupo de pacientes, por meio de neuroimagem estrutural (RM)
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No T2 (terceira visita, no prazo de um mês a partir da segunda visita)
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Diferenças de conectividade funcional na via límbica pré-frontal
Prazo: No T2 (terceira visita, no prazo de um mês a partir da segunda visita)
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Avaliação das diferenças de conectividade em repouso e durante tarefa na via límbica pré-frontal, comparando o grupo controle saudável e o grupo de pacientes, utilizando neuroimagem funcional (fMRI)
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No T2 (terceira visita, no prazo de um mês a partir da segunda visita)
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Diferenças na neurotransmissão glutamatérgica nos córtices cingulado anterior e dorsolateral pré-frontal avaliadas por meio de 1H-MRS
Prazo: No T2 (terceira visita, no prazo de um mês a partir da segunda visita)
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Avaliação das diferenças de neurotransmissão glutamatérgica nos córtices cingulado anterior e dorsolateral pré-frontal, comparando o grupo controle saudável e o grupo de pacientes, utilizando espectroscopia de ressonância magnética de prótons in vivo (1H-MRS)
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No T2 (terceira visita, no prazo de um mês a partir da segunda visita)
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sara Maria Pozzoli, PhD, S. C. Psichiatria - Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Gorwood P. Generalized anxiety disorder and major depressive disorder comorbidity: an example of genetic pleiotropy? Eur Psychiatry. 2004 Feb;19(1):27-33. doi: 10.1016/j.eurpsy.2003.10.002.
- Zhou Y, Cao Z, Yang M, Xi X, Guo Y, Fang M, Cheng L, Du Y. Comorbid generalized anxiety disorder and its association with quality of life in patients with major depressive disorder. Sci Rep. 2017 Jan 18;7:40511. doi: 10.1038/srep40511.
- Jaso BA, Niciu MJ, Iadarola ND, Lally N, Richards EM, Park M, Ballard ED, Nugent AC, Machado-Vieira R, Zarate CA. Therapeutic Modulation of Glutamate Receptors in Major Depressive Disorder. Curr Neuropharmacol. 2017;15(1):57-70. doi: 10.2174/1570159x14666160321123221.
- Abdallah CG, Jiang L, De Feyter HM, Fasula M, Krystal JH, Rothman DL, Mason GF, Sanacora G. Glutamate metabolism in major depressive disorder. Am J Psychiatry. 2014 Dec 1;171(12):1320-7. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14010067. Epub 2014 Oct 31.
- Hastings RS, Parsey RV, Oquendo MA, Arango V, Mann JJ. Volumetric analysis of the prefrontal cortex, amygdala, and hippocampus in major depression. Neuropsychopharmacology. 2004 May;29(5):952-9. doi: 10.1038/sj.npp.1300371.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GAPsy
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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