- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT06173765
Mansikan annokseen liittyvien vaikutusten ymmärtäminen (STRW)
Mansikan saannin annokseen liittyvien vaikutusten ymmärtäminen krooniseen tulehdukseen, oksidatiiviseen stressiin ja niiden suhteeseen endoteelin toimintaan ja insuliiniherkkyyteen
Ehdotettu tutkimus on suunniteltu laajentamaan aiempia tutkimustuloksia, jotka perustuvat tietoon mansikoista tervettä immuuni- ja verisuonijärjestelmää tukevina hedelminä. Ehdotettu tutkimus hyödyntää USDA:n äskettäin rahoittamaa ehdotusta tutkia syvempää tulehdusta, glukosäätelyä ja oksidatiivista stressiä koskevaa puolustusta ja niiden yhteyttä endoteelin toiminnan ja insuliiniherkkyyden parantamiseen.
Ennen ja jälkeen mansikan nauttimisen verinäytteitä kerätään monosyyttien (immuunisolut ja tulehduksellisten sytokiinien lähde) eristämistä ja aktivaatiota varten solun NF-κB:n ja Nrf-2:n (tulehduksen/hapetusstressin suojauksen keskeiset transkriptiotekijät) tilan muutosten kautta. niiden aktivaatiotuotteet (eli plasmasytokiinit). Koska tulehdus ja oksidatiivinen stressi heikentävät endoteelin toimintaa ja insuliiniherkkyyttä, akuutisti ja kroonisesti, tutkijat tutkivat myös muutoksia verisuonten ja insuliiniherkkyyden tilassa, arvioiden muutoksia verisuonten adheesiomolekyyleissä, endoteelin herkkyyttä virtausvälitteisen vasodilation (eli suu- ja sorkkataudin) kautta ja insuliiniherkkyyttä. Nestemäisen aterian sietokyvyn (LMTT) avulla, jos suonensisäistä glukoositoleranssitestiä (IVGTT) ei voida käyttää steriilin dekstroosin toimitusketjuun liittyvien ongelmien vuoksi. Glukosäätelyä arvioidaan asettamalla osallistujille jatkuvan glukoosimonitoroinnin (CGM) laite (Dexcom-6) 10 päiväksi interventiotutkimusjakson alussa ja lopussa. Tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, 3-haarainen rinnakkaistutkimus, 4 viikkoa kestävä annos-vastetutkimus. Henkilöitä, joilla on krooninen matala-asteinen tulehdus, etsitään testaamaan mansikan tulehdusta ehkäiseviä - verisuonia rentouttavia - insuliiniherkkyysvaikutuksia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkijat ehdottavat USDA:n rahoittaman meneillään olevan tutkimuksen hyödyntämistä tutkiakseen perusteellisemmin mansikan saannin vaikutusta krooniseen matala-asteiseen tulehdukseen ja sen suhdetta endoteelin toimintaan ja insuliiniherkkyyteen (InsS). Tutkijoiden perustelut perustuvat tosiasioihin, että tulehdus on keskeinen piirre ateroskleroottisten sydän- ja verisuonitautien ja diabeteksen kehittymisessä, ja mansikan saannin on osoitettu moduloivan tulehduksen biomarkkereita, mutta epäjohdonmukaisuudet ansaitsevat seurantaa ja parempaa ymmärtämistä. On huomattava, että aterian aiheuttamat tulehdusvasteet näyttävät torjuvan paremmin pienemmillä määrillä mansikoita [~1 kuppi tuorepainoekvivalenttia (FWeq) vs. 3 kupillista FWeq]. Sitä vastoin tulehduksen merkkiaineet paastotilassa ihmisillä ovat olleet suhteellisen merkityksettömiä, eivätkä ne osoittaneet muutoksia tai muuttuvat vain rajoitetusti päivittäisen mansikan saannin myötä. Monet näistä tutkimuksista käyttivät kuitenkin korkeampia saantitasoja (~ 2-3 kupillista FWeq) hypoteesien testaamiseen vaihtoehtoisista päätepisteistä (eli lipideistä) ja ryhmissä, joilla oli erilaisia terveysriskejä. Ymmärtääkseen paremmin mansikan saannin vaikutuksia systeemiseen tulehdukseen tutkijat ehdottavat, että tutkitaan mekanismeja (eli NF-kB/Nrf-2-välitteistä signalointia) immuunisolujen (eli monosyyttien) alapopulaatiossa, jotka johtavat plasmamarkkereihin tulehdus. Tutkijat ehdottavat tämän tekemistä keräämällä monosyyttejä koehenkilöistä ja tutkimalla näiden signalointireittien aktivaatiota 4 viikon mansikan nauttimisen jälkeen verrattuna kontrollitilaan. Annos-vastedynamiikan käsittelemiseksi tutkijat ehdottavat kahden mansikan saantitason tutkimista (1 kuppi FWeq ja 3 kuppi FWeq vs kontrolli). Tutkijat ovat myös kiinnostuneita laajentamaan äskettäin valmistunutta verisuonityötä laboratoriossamme, mikä osoittaa parantuneen verisuonten laajenemisen (virtausvälitteisen verisuonten laajenemisen ansiosta) 1 tunti mansikan nauttimisen jälkeen ja 4 viikon mansikan syönnin (3 kuppia FWeq) päivittäin yksilöillä, joilla on kohtalaisen kohonnut kolesterolitaso. Koska krooninen tulehdus ja oksidatiivinen stressi heikentävät endoteelin toimintaa, tutkijat olettavat, että mansikan saantimäärät, joilla on suurin hyöty tulehduksen ja oksidatiivisen stressin vähentämisessä, vastaavat endoteelitulehduksen alempia markkereita ja tehostunutta endoteelin toimintaa (eli verisuonten laajenemista). Ruokavaliolla ja ruokavalion komponenteilla, jotka säilyttävät tai parantavat endoteelin toimintaa, on tärkeä riskiä alentava vaikutus sydän- ja verisuonisairauksien kehittymiseen.
Ja lopuksi, tutkijat pyrkivät tutkimaan syvemmin mansikan saannin, tulehduksen ja InsS:n suhdetta nestemäisen aterian sietokyvyn (LMTT) avulla, jos suonensisäistä glukoositoleranssitestiä (IVGTT) ei voida käyttää steriilin dekstroosin toimitusketjuongelmien vuoksi. Tutkijoiden aikaisempi työ mansikoiden kanssa viittaa parantuneeseen perifeeriseen InsS:ään aterian haasteparadigmassa ylipainoisilla yksilöillä, joilla on 1 kuppi FWeq:a ja vatsalihavia henkilöitä ja heikentynyttä InsS:tä 3 kupin FWeq:lla. Muutokset paastoinsuliinipitoisuuksissa mansikoiden nauttimisen jälkeen 1-3 kupillisen FWeq:n kanssa ovat olleet neutraaleja.
Paastoinsuliinipitoisuudet antavat kuitenkin käsityksen maksan InsS:stä ja vähemmän perifeerisestä InsS:stä, jolla on merkitystä aterian jälkeisen glukoosin sietokyvyn kannalta. Normaalissa fysiologiassa insuliinin päätehtävä aterian jälkeisessä tilassa on tukahduttaa maksan glukoneogeneesiä samalla kun se stimuloi glukoosin ottoa lihakseen ja rasvaan. Koska heikentynyt InsS on suuri riski esidiabeteksen ja tyypin 2 diabeteksen kehittymiselle, on järkevää puuttua varhain ja strategisesti ruokavalioon ja tiettyihin elintarvikkeisiin, kuten tiede tukee InsS:n palauttamisessa. Ehdotettu tutkimus voi auttaa luonnehtimaan mansikoiden roolia InsS:n parantamisessa ja sen suhdetta tulehdustilaan.
Glukoosisäätelyä arvioidaan asettamalla jatkuvan glukoosin valvontalaitteen (CGM) laite (Dexcom-6), joka tarkkailee interstitiaalisia glukoositasoja 5 minuutin välein 10 päivän ajan. Tämä sijoitetaan osallistujille tutkimuksen alussa 7-10 päiväksi ja vastaavasti tutkimuksen lopussa 7-10 päivän ajaksi. Tutkimus keskittyy kolmeen kansanterveydelle ja kuluttajille tärkeään alueeseen: tulehduksiin, verisuoniin ja aineenvaihduntaan. Hanke tarjoaa näiltä alueilta uutta, syvempää tietoa, jossa selvitetään tapoja, joilla mansikat vähentävät tulehdusta ja riskiä sairastua ateroskleroottiseen verisuonisairauksiin ja diabetekseen. Tiedot voivat edistää terveysväittämien vetoomuksia. Uutta tietoa voidaan käyttää useille sidosryhmille, mukaan lukien mansikkateollisuudelle, kuluttajille, terveydenhuollon ammattilaisille, tieteellisille, lääketieteellisille ja sääntelyviranomaisille/virastoille tiedottamiseen/kouluttamiseen, ja se voi edistää näyttöpohjaa polyfenolirikkaiden hedelmien saantisuositusten laatimiseksi. , kuten mansikoita, Yhdysvalloissa terveyden edistämiseksi ja kroonisten sairauksien riskin vähentämiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60616
- Clinical Nutrition Research Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit
- 20-60-vuotiaat miehet tai naiset
- Erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini (hs-CRP), globaali tulehduksen merkkiaine, >1,0 ja ≤10 ng/l
- BMI ≥ 25 kg/m2
- Tupakoimattomat (Aiemmat tupakoitsijat voidaan sallia, jos he ovat pidättäytyneet vähintään 1 vuoden ajan). Satunnainen tupakoitsija voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan
- Terveyden arvioitu olevan sairaushistorian perusteella, eli ei kliinisiä todisteita sydän- ja verisuoni-, aineenvaihdunta-, hengitystie-, munuais-, maha-suolikanavan tai maksasairauksista
- Ei käytä lääkkeitä, jotka häiritsisivät tutkimuksen tuloksia, eli lipidejä alentavia lääkkeitä, tulehduskipulääkkeitä, ravintolisät jne.
- Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus
- Pystyy noudattamaan ja suorittamaan protokollan edellyttämät toimenpiteet (mukaan lukien ruokavaliorajoitukset, tutkimushoitojen kulutus, ruokapäiväkirjat ja opintokäyntiaikataulu)
- Pystyy ylläpitämään normaalia fyysistä aktiivisuutta
- Pystyy pidättymään alkoholin käytöstä ja välttämään voimakasta fyysistä aktiivisuutta 24 tuntia ennen opintomatkaa ja sen aikana
Poissulkemiskriteerit:
- Miehet ja naiset, jotka tupakoivat säännöllisesti
- Miehet ja naiset, joilla tiedetään tai epäillään intoleranssia, allergiaa tai yliherkkyyttä tutkimusruokille tai hoidoille
- Miehet ja naiset, joiden verenpaine on >160 mmHg (systolinen)/100 mmHg (diastolinen) seulontakäynnillä
- Miehet ja naiset, joiden paastoveren glukoosipitoisuus on >125 mg/dl seulontakäynnillä
- Miehet ja naiset, joilla on dokumentoitu verisuonisairaus, kuten sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, aivohalvaus, angina pectoris, niihin liittyvät leikkaukset jne., jotka tutkijan mielestä voivat häiritä tutkimustulosten tulkintaa
- Miehet ja naiset, joilla on muu syöpä kuin ei-melanooma-ihosyöpä viimeisen 5 vuoden aikana
- Miehet ja naiset, joilla on diagnosoitu krooninen ummetus, ripuli tai muu krooninen maha-suolikanavan vaiva (esim. ärtyvän suolen oireyhtymä)
- Naiset, joiden tiedetään olevan raskaana tai jotka aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana
- Imettävät naiset
- Lääkkeiden tai ravintolisien ottaminen, jotka voivat häiritä tutkimuksen tuloksia; esim. antioksidanttilisä, tulehduskipulääke, lipidejä alentava lääkitys, verenpainetta alentava lääke jne. Koehenkilöt voivat halutessaan luopua ravintolisistä (vaatii 30 päivän huuhtoutumisen); esim. kalaöljy, probiootit jne.
- Miehet ja naiset, jotka ovat osallistuneet prebiootti- tai laksatiivitutkimukseen 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen 1 kuukauden sisällä
- Vakava trauma tai leikkaustapahtuma 2 kuukauden sisällä tai kauemmin riippuen traumasta tai tapahtumasta ja kuultuaan PI:tä.
- Vegaaniset tai muut äärimmäiset ruokavaliot (esim. Atkinsin ruokavalio jne.) tutkijan arvioiden mukaan.
- Hänellä on tunnettu intoleranssi tai herkkyys tutkimustuotteiden jollekin ainesosalle
- On käyttänyt antibiootteja viimeisen 2 kuukauden aikana
- Aiemmin terveydenhuollon ammattilaisen diagnosoima syömishäiriö (esim. anorexia nervosa, bulimia nervosa tai ahmimishäiriö)
- Päihteiden (alkoholin tai huumeiden) väärinkäyttö viimeisen 2 vuoden aikana
- Liialliset kahvin ja teen kuluttajat (> 4 kuppia/pv)
- Luovutettu verta viimeisen 3 kuukauden aikana
- Miehet ja naiset, jotka harrastavat liiallista liikuntaa säännöllisesti tai urheilevat
- Epävakaa paino: lihonut tai pudonnut +/- 5 kg (11 lbs) edellisten 2 kuukauden aikana
- Naiset, jotka käyttävät epävakaita annoksia ja merkkisiä hormonaalisia ehkäisyvalmisteita ja/tai vakaita annoksia ja tuotemerkkejä alle 6 kuukautta
- Epätavalliset työajat eli yötyö (esim. 3. vuoro)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 36 g mansikkaa
Suuren annoksen interventio
|
Päivän 1 mittausten jälkeen koehenkilöille annetaan ensimmäinen interventiojuoma (jauhe ja vesi) heidän satunnaistuksensa mukaan 3 kupillista FW-vastinetta mansikoita. Pakastekuivattu koko mansikkajauhe (36 g jauhetta) pyydetty California Strawberry Commissionilta. Kaikki juomat standardisoidaan 41 g:n jauhetta vastaavaksi USDA Control -haaraan. |
|
Kokeellinen: 12 g mansikkaa
Pienen annoksen interventio
|
Päivän 1 mittausten jälkeen koehenkilöille annetaan ensimmäinen interventiojuoma (jauhe ja vesi) heidän satunnaistuksensa mukaan 1 kupilliseen FW-vastineeseen mansikoita. Pakastekuivattu koko mansikkajauhe (12 g jauhetta) pyydetty California Strawberry Commissionilta. Kaikki juomat standardisoidaan 41 g:n jauhetta vastaavaksi USDA Control -haaraan. |
|
Placebo Comparator: 0 g mansikkaa
Ohjaus
|
Päivän 1 mittausten jälkeen koehenkilöille annetaan ensimmäinen interventiojuoma (jauhe ja vesi) heidän satunnaistuksensa mukaan 0 kupillista FW-vastineeksi mansikoita. Kylmäkuivattua jauhetta käytetään kontrollina. Kaikki juomat standardisoidaan 41 g:n jauhetta vastaavaksi USDA Control -haaraan. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset plasman biomarkkereissa ja tulehduksen mittaukset: NF-KB:n aktivaatio/suppressio
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Annosriippuvainen muutos tulehduksen mittauksissa analysoimalla NF-κB:n aktivaatio/suppressio monosyyteissä osallistujien keskuudessa 4 viikon mansikansyönnin jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppi mansikka).
|
Perustaso 4 viikkoon
|
|
Muutos tulehduksen primaarisessa kliinisessä markkerissa IL-6
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Annosriippuvainen muutos IL-6:n veren pitoisuudessa osallistujien keskuudessa 4 viikon mansikan nauttimisen jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppi mansikka).
Tulehduksellisen tilan solujen arviointi, kerätyt plasmanäytteet analysoidaan valittujen tulehdusmerkkiaineiden (IL-6) toteamiseksi käyttämällä standardia ELISA:a.
|
Perustaso 4 viikkoon
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muuta virtausvälitteistä dilataatiota (FMD) ennen neljän viikon mansikansyöntiä ja sen jälkeen kontrolliin verrattuna
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Brakiaalivaltimon suu- ja sorkkatautikuvaus on ei-invasiivinen tekniikka, joka arvioi endoteeliriippuvaista rentoutumista ja jota käytetään makrovaskulaarisen endoteelin toiminnan korvikemarkkerina osallistujien keskuudessa 4 viikon mansikan nauttimisen jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppia). mansikka).
|
Perustaso 4 viikkoon
|
|
Muutos insuliiniherkkyysindeksissä nestemäisen aterian sietotestillä (LMTT).
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Nestemäisen aterian sietotestin (LMTT) avulla arvioidaan ennen interventiota ja sen jälkeen paastoinsuliiniherkkyyttä (HOMA-%S) ja osallistujien suhdetta 4 viikon mansikansyönnin jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppia mansikkaa) .IVGTT sisällytetään osaryhmään vain, kun steriiliä dekstroosia on saatavilla (toimitusketjuun liittyvät ongelmat).
|
Perustaso 4 viikkoon
|
|
Muutos beetasolujen toiminnassa nestemäisen aterian sietotestillä (LMTT).
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Nestemäisen aterian sietotestiä (LMTT) käytetään arvioimaan ennen interventiota ja sen jälkeen paasto-β-solujen toimintaa (HOMA-%B) ja osallistujien suhdetta 4 viikon mansikansyönnin jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppia). mansikka). IVGTT sisällytetään osaryhmään vain, koska steriiliä dekstroosia on saatavilla (toimitusketjuun liittyvät ongelmat).
|
Perustaso 4 viikkoon
|
|
Muutos insuliinin jakautumisindeksissä nestemäisen aterian sietotestillä (LMTT).
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Nestemäisen aterian sietotestin (LMTT) avulla arvioidaan ennen interventiota ja sen jälkeen paastoinsuliinin jakautumista (HOMA-%S) ja osallistujien suhdetta 4 viikon mansikan nauttimisen jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppia mansikkaa). .IVGTT sisällytetään osaryhmään vain, kun steriiliä dekstroosia on saatavilla (toimitusketjuun liittyvät ongelmat).
|
Perustaso 4 viikkoon
|
|
Muutos insuliinissa Plasman glukoosin fraktionaalinen häviämisnopeus nestemäisen aterian sietotestillä (LMTT).
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Nestemäisen aterian sietotestin (LMTT) avulla arvioidaan ennen interventiota ja sen jälkeen paastoinsuliinin fraktionaalisen häviämisasteen (HOMA-%S) ja osallistujien osuuden 4 viikon mansikan nauttimisen jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppia). mansikka). IVGTT sisällytetään osaryhmään vain, koska steriiliä dekstroosia on saatavilla (toimitusketjuun liittyvät ongelmat).
|
Perustaso 4 viikkoon
|
|
Muutos Nrf-2:n aktivoinnissa/suppressiossa
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Annosriippuvainen muutos tulehduksen mittauksissa analysoimalla Nrf-2:n aktivaatio/suppressio monosyyteissä osallistujien keskuudessa 4 viikon mansikan nauttimisen jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppi mansikka).
|
Perustaso 4 viikkoon
|
|
Muutos 10 päivän glukoosin keskiarvossa
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Keskimääräistä glukosäätelyä arvioidaan käyttämällä CGM-laitetta (Dexcom-6) 10 päivän välein osallistujien kesken toimenpiteen alussa ja 4 viikon mansikansyönnin jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppi mansikka) .
Tämä CGM tarkkailee interstitiaalista glukoositasoa sen jälkeen, kun laite on asetettu osallistujille 5 minuutin välein 7–10 päivän ajan.
|
Perustaso 4 viikkoon
|
|
Muutos paaston lipideissä
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
|
Annosriippuvainen muutos paastolipidien mittauksissa osallistujien keskuudessa 4 viikon mansikan nauttimisen jälkeen (1 kuppi tai 3 kuppi FWeq) verrattuna kontrolliin (0 kuppi mansikka).
|
Perustaso 4 viikkoon
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Britt Burton-Freeman, PhD, Illinois Institute of Technology
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRB-2021-98
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .