Yliherkkyyden ennustaminen PEG-asparaginaasia vastaan ​​tulosten optimoimiseksi KAIKKI

Verrattuna aikaisempaan NOPHO ALL2008 protokollaan nykyisen A2G-protokollan tavoitteena on vähentää hoidon intensiteettiä potilailla, joilla on hyvä ennuste. Yli 50 % potilaista ei enää saa antrasykliinejä induktiohoidon aikana kardiotoksisuuden välttämiseksi, ja siksi hoito perustuu enemmän PEG-asparaginaasiin, joka annetaan aikaisemmin kuin aiemmissa NOPHO-protokollassa. Tämä korostaa riittävän asparaginaasiaktiivisuuden lisäarvoa hoitojakson aikana optimaalisen hoitovasteen saavuttamiseksi ennalta määritettyinä kerrostumispäivinä. Yksilölliset mittaukset (TDM) voivat auttaa tunnistamaan potilaita, joiden aktiivisuus ei ole optimaalinen, ja mahdollistaa korjaavien toimenpiteiden aloittamisen, kun nykyiset ohjeet suosittelevat tehokkaaksi PEG-asparaginaasin vähimmäispitoisuudeksi ≥100 IU/l. Inaktivoituessa potilaat vaihdetaan toisen linjan asparaginaasiformulaatioon Erwinase, joka on sekä kallista että erittäin raskasta potilaille ja sairaaloille toistuvan hoidon tarpeen vuoksi. Potilailla, joiden hoito on lyhennetty, on huonompi tulos.

Nykyinen Länsi-Euroopan ALL-hoitoprotokolla ALLTogether (A2G) avattiin marraskuussa 2018 pilottiprotokollana NOPHO:ssa, jossa 17 % potilaista koki yliherkkyyttä (14 % kliinisiä reaktioita ja 3 % hiljaista inaktivaatiota). Allergisten reaktioiden ja toimettomuuden varhainen havaitseminen on tärkeää mahdollisten hengenvaarallisten allergisten reaktioiden ja optimaalisen hoidon välttämiseksi. Tutkimusryhmämme on kehittänyt PEG-asparaginaasin farmakokineettisen mallin mahdollisen allergian ja inaktivaation ennustamiseksi A2G-pilottiprotokollan tietojen perusteella. Sittemmin PEG-asparaginaasihoitoa on muutettu hyväksymättömän kokonaistoksisuuden vuoksi, mikä on nyt johtanut yliherkkyysreaktioiden kaksinkertaistumiseen. Tästä syystä entsyymien puhdistuman ja immunogeenisuuden malli on saattanut muuttua.

Lisääntyneen puhdistuman tunnistaminen ja ennustaminen asparaginaasimittausten avulla hoidon aikana mahdollistaa hoitoon sopeutumisen varhaisessa vaiheessa, toisin sanoen ennen kuin suboptimaaliset plasmatasot on saavutettu. Lääkkeiden inaktivoinnin oikea-aikainen tunnistaminen ja hoidon mukauttaminen voisivat näin ollen parantaa hoitotulosta huomattavalla määrällä potilaita. Tutkijat pyrkivät ratkaisemaan tämän ongelman farmakokineettis-farmakodynaamisella karakterisoinnilla annostuksen, asparaginaasille altistumisen ja allergiaoireiden esiintymisen välisistä suhteista potilailla, joita hoidetaan A2G-pääprotokollan mukaisesti. Tämä integroitu tieto voi helpottaa yksittäisille potilaille räätälöityjen hoitostrategioiden kehittämistä.