Voorspelling van overgevoeligheid tegen PEG-asparaginase om de uitkomst bij ALLEN te optimaliseren

In vergelijking met het vorige NOPHO ALL2008-protocol heeft het huidige A2G-protocol tot doel de behandelintensiteit voor patiënten met een goede prognose te verminderen. Ruim 50% van de patiënten krijgt tijdens de inductietherapie geen antracyclines meer om cardiotoxiciteit te voorkomen, en daarom berust de behandeling meer op PEG-asparaginase, dat eerder wordt gegeven dan in eerdere NOPHO-protocollen. Dit onderstreept het extra belang van adequate asparaginase-activiteit tijdens de behandelingsperiode om een ​​optimale behandelingsrespons te verkrijgen op de vooraf gedefinieerde stratificatiedagen. Individuele metingen (TDM) kunnen helpen bij het identificeren van patiënten met suboptimale activiteit en het initiëren van corrigerende maatregelen mogelijk maken, waarbij de huidige richtlijnen een effectieve PEG-asparaginase-dalconcentratie van ≥100 IE/l aanbevelen. In geval van inactivatie worden patiënten overgezet op de tweedelijns asparaginaseformulering Erwinase, die zowel duur als zeer belastend is voor de patiënten en ziekenhuizen vanwege de noodzaak van frequente behandeling. Patiënten bij wie de behandeling wordt ingekort, hebben een inferieur resultaat.

Het huidige West-Europese ALL-behandelingsprotocol ALLTogether (A2G) werd in november 2018 geopend als pilotprotocol bij NOPHO, waarbij 17% van de patiënten overgevoeligheid ervoer (14% klinische reacties en 3% stille inactivatie). Vroegtijdige detectie van allergische reacties en inactiviteit is belangrijk om mogelijke levensbedreigende allergische reacties en een suboptimale behandeling te voorkomen. Onze studiegroep heeft een farmacokinetisch model voor PEG-asparaginase ontwikkeld om potentiële allergie en inactivatie te voorspellen op basis van gegevens uit het A2G-pilotprotocol. Sindsdien is de behandeling met PEG-asparaginase gewijzigd vanwege de onaanvaardbare algehele toxiciteit, wat nu heeft geresulteerd in een verdubbeling van het aantal overgevoeligheidsreacties. Het patroon van de enzymklaring en immunogeniciteit kan dus veranderd zijn.

Identificatie en voorspelling van verhoogde klaring door asparaginasemetingen tijdens de behandeling zal een vroege aanpassing van de behandeling mogelijk maken, dat wil zeggen voordat suboptimale plasmaspiegels zijn bereikt. Tijdige identificatie van de inactivatie van geneesmiddelen en aanpassing van de behandeling zouden daarom het potentieel hebben om de behandelresultaten voor een aanzienlijk aantal patiënten te verbeteren. De onderzoekers willen dit probleem aanpakken door farmacokinetisch-farmacodynamische karakterisering van de relaties tussen dosering, blootstelling aan asparaginase en het optreden van allergische symptomen bij patiënten die worden behandeld volgens het A2G-hoofdprotocol. Deze geïntegreerde kennis kan de ontwikkeling van op maat gemaakte behandelstrategieën voor individuele patiënten helpen vergemakkelijken.