Prevedere l'ipersensibilità contro la PEG-asparaginasi per ottimizzare i risultati in TUTTI

Rispetto al precedente protocollo NOPHO ALL2008, l’attuale protocollo A2G mira a ridurre l’intensità del trattamento per i pazienti con una buona prognosi. Oltre il 50% dei pazienti non riceve più antracicline durante la terapia di induzione per evitare cardiotossicità e quindi il trattamento si basa maggiormente sulla PEG-asparaginasi, che viene somministrata prima rispetto ai precedenti protocolli NOPHO. Ciò sottolinea l’ulteriore importanza di un’adeguata attività dell’asparaginasi durante il periodo di trattamento al fine di ottenere una risposta ottimale al trattamento nei giorni di stratificazione predefiniti. Le misurazioni individuali (TDM) possono aiutare a identificare i pazienti con attività subottimale e consentire l’avvio di misure correttive, laddove le attuali linee guida raccomandano una concentrazione minima efficace di PEG-asparaginasi ≥ 100 UI/L. In caso di inattivazione, i pazienti passano alla formulazione di asparaginasi di seconda linea Erwinase, che è costosa e molto onerosa per i pazienti e gli ospedali a causa della necessità di trattamenti frequenti. I pazienti a cui viene interrotto il trattamento hanno risultati inferiori.

L’attuale protocollo di trattamento della LLA dell’Europa occidentale ALLTogether (A2G) è stato inaugurato nel novembre 2018 come protocollo pilota in NOPHO, dove il 17% dei pazienti ha manifestato ipersensibilità (14% reazioni cliniche e 3% inattivazione silenziosa). La diagnosi precoce delle reazioni allergiche e dell’inattività è importante per evitare reazioni allergiche potenzialmente pericolose per la vita e un trattamento non ottimale. Il nostro gruppo di studio ha sviluppato un modello farmacocinetico PEG-asparaginasi per prevedere potenziali allergie e inattivazione sulla base dei dati del protocollo pilota A2G. Da allora, il trattamento con PEG-asparaginasi è stato modificato a causa della tossicità complessiva inaccettabile, che ora ha comportato un raddoppio delle reazioni di ipersensibilità. Pertanto, il modello di clearance degli enzimi e di immunogenicità potrebbe essere cambiato.

L’identificazione e la previsione di un aumento della clearance attraverso le misurazioni dell’asparaginasi durante il trattamento consentiranno un adattamento precoce del trattamento, cioè prima che vengano raggiunti livelli plasmatici subottimali. L’identificazione tempestiva dell’inattivazione del farmaco e l’adattamento del trattamento potrebbero quindi potenzialmente migliorare l’esito del trattamento per un numero sostanziale di pazienti. I ricercatori mirano ad affrontare questo problema attraverso la caratterizzazione farmacocinetica-farmacodinamica delle relazioni tra dosaggio, esposizione all'asparaginasi e comparsa di sintomi allergici nei pazienti trattati secondo il protocollo principale A2G. Questa conoscenza integrata può aiutare a facilitare lo sviluppo di strategie di trattamento su misura per i singoli pazienti.