Prognos överkänslighet mot PEG-asparaginas för att optimera resultatet hos ALLA

I jämförelse med det tidigare NOPHO ALL2008-protokollet syftar det nuvarande A2G-protokollet till att minska behandlingsintensiteten för patienter med god prognos. Mer än 50 % av patienterna får inte längre antracykliner under induktionsbehandling för att undvika kardiotoxicitet, och därför förlitar sig behandlingen mer på PEG-asparaginas, som ges tidigare än i tidigare NOPHO-protokoll. Detta understryker den ytterligare betydelsen av adekvat asparaginasaktivitet under behandlingsperioden för att få optimalt behandlingssvar på de fördefinierade stratifieringsdagarna. Individuella mätningar (TDM) kan hjälpa till att identifiera patienter med suboptimal aktivitet och möjliggöra initiering av korrigerande åtgärder, där gällande riktlinjer rekommenderar en effektiv dalkoncentration av PEG-asparaginas på ≥100 IE/L. Vid inaktivering byts patienterna till andra linjens asparaginasformulering Erwinase, vilket är både dyrt och mycket betungande för patienter och sjukhus på grund av behov av frekvent behandling. Patienter som får sin behandling trunkerad har sämre resultat.

Det nuvarande västeuropeiska ALL-behandlingsprotokollet ALLTogether (A2G) öppnade november 2018 som ett pilotprotokoll i NOPHO, där 17 % av patienterna upplevde överkänslighet (14 % kliniska reaktioner och 3 % tyst inaktivering). Tidig upptäckt av allergiska reaktioner och inaktivitet är viktigt för att undvika potentiella livshotande allergiska reaktioner och en suboptimal behandling. Vår studiegrupp har utvecklat en farmakokinetisk modell för PEG-asparaginas för att förutsäga potentiell allergi och inaktivering baserat på data från A2G-pilotprotokollet. Sedan dess har PEG-asparaginasbehandlingen ändrats på grund av oacceptabel total toxicitet, vilket nu har resulterat i en fördubbling av överkänslighetsreaktioner. Därför kan mönstret för enzymclearance och immunogenicitet ha förändrats.

Identifiering och förutsägelse av ökat clearance genom asparaginasmätningar under behandling kommer att möjliggöra tidig behandlingsanpassning, dvs innan suboptimala plasmanivåer har uppnåtts. Snabb identifiering av läkemedelsinaktivering och behandlingsanpassning skulle därför ha potential att förbättra behandlingsresultatet för ett stort antal patienter. Utredarna strävar efter att ta itu med detta problem genom farmakokinetisk-farmakodynamisk karakterisering av sambanden mellan dosering, asparaginasexponering och uppkomsten av allergisymptom hos patienter som behandlas enligt A2G-huvudprotokollet. Denna integrerade kunskap kan hjälpa till att underlätta utvecklingen av skräddarsydda behandlingsstrategier för enskilda patienter.