Prognose einer Überempfindlichkeit gegen PEG-Asparaginase zur Optimierung des Ergebnisses bei ALL

Im Vergleich zum vorherigen NOPHO ALL2008-Protokoll zielt das aktuelle A2G-Protokoll darauf ab, die Behandlungsintensität für Patienten mit einer guten Prognose zu reduzieren. Mehr als 50 % der Patienten erhalten während der Induktionstherapie keine Anthrazykline mehr, um Kardiotoxizität zu vermeiden, und daher basiert die Behandlung stärker auf PEG-Asparaginase, die früher verabreicht wird als in früheren NOPHO-Protokollen. Dies unterstreicht die zusätzliche Bedeutung einer ausreichenden Asparaginase-Aktivität während des Behandlungszeitraums, um an den vordefinierten Stratifizierungstagen ein optimales Ansprechen auf die Behandlung zu erzielen. Individuelle Messungen (TDM) können dabei helfen, Patienten mit suboptimaler Aktivität zu identifizieren und die Einleitung von Korrekturmaßnahmen zu ermöglichen, wobei aktuelle Richtlinien eine wirksame PEG-Asparaginase-Talkonzentration von ≥100 IU/L empfehlen. Im Falle einer Inaktivierung werden die Patienten auf die Zweitlinien-Asparaginase-Formulierung Erwinase umgestellt, was sowohl teuer als auch für Patienten und Krankenhäuser aufgrund der Notwendigkeit häufiger Behandlungen sehr belastend ist. Patienten, deren Behandlung verkürzt wird, haben schlechtere Ergebnisse.

Das aktuelle westeuropäische ALL-Behandlungsprotokoll ALLTogether (A2G) wurde im November 2018 als Pilotprotokoll in NOPHO eröffnet, wo 17 % der Patienten eine Überempfindlichkeit aufwiesen (14 % klinische Reaktionen und 3 % stille Inaktivierung). Die frühzeitige Erkennung allergischer Reaktionen und Inaktivität ist wichtig, um potenziell lebensbedrohliche allergische Reaktionen und eine suboptimale Behandlung zu vermeiden. Unsere Studiengruppe hat ein pharmakokinetisches PEG-Asparaginase-Modell entwickelt, um potenzielle Allergien und Inaktivierungen auf der Grundlage von Daten aus dem A2G-Pilotprotokoll vorherzusagen. Seitdem wurde die PEG-Asparaginase-Behandlung aufgrund der inakzeptablen Gesamttoxizität geändert, was mittlerweile zu einer Verdoppelung der Überempfindlichkeitsreaktionen geführt hat. Daher könnte sich das Muster der Enzymclearance und Immunogenität geändert haben.

Die Identifizierung und Vorhersage einer erhöhten Clearance durch Asparaginase-Messungen während der Behandlung ermöglicht eine frühzeitige Anpassung der Behandlung, d. h. bevor suboptimale Plasmaspiegel erreicht werden. Eine rechtzeitige Erkennung der Arzneimittelinaktivierung und eine Anpassung der Behandlung hätten daher das Potenzial, das Behandlungsergebnis für eine beträchtliche Anzahl von Patienten zu verbessern. Ziel der Forscher ist es, dieses Problem durch pharmakokinetisch-pharmakodynamische Charakterisierung der Zusammenhänge zwischen Dosierung, Asparaginase-Exposition und Auftreten von Allergiesymptomen bei Patienten, die nach dem A2G-Hauptprotokoll behandelt werden, anzugehen. Dieses integrierte Wissen kann dazu beitragen, die Entwicklung maßgeschneiderter Behandlungsstrategien für einzelne Patienten zu erleichtern.