Prognose overfølsomhet mot PEG-asparaginase for å optimalisere resultatet i ALLE

I forhold til den forrige NOPHO ALL2008-protokollen, tar den nåværende A2G-protokollen sikte på å redusere behandlingsintensiteten for pasienter med god prognose. Mer enn 50 % av pasientene får ikke lenger antracykliner under induksjonsbehandling for å unngå kardiotoksisitet, og derfor er behandlingen mer avhengig av PEG-asparaginase, som gis tidligere enn i tidligere NOPHO-protokoller. Dette understreker den ekstra viktigheten av tilstrekkelig asparaginaseaktivitet i behandlingsperioden for å ha optimal behandlingsrespons på de forhåndsdefinerte stratifiseringsdagene. Individuelle målinger (TDM) kan bidra til å identifisere pasienter med suboptimal aktivitet og muliggjøre igangsetting av korrigerende tiltak, der gjeldende retningslinjer anbefaler en effektiv PEG-asparaginase bunnkonsentrasjon på ≥100 IE/L. Ved inaktivering byttes pasientene til andre linje asparaginaseformulering Erwinase, som er både dyrt og svært belastende for pasienter og sykehus på grunn av behov for hyppig behandling. Pasienter som får behandlingen avkortet, har et dårligere resultat.

Den nåværende vesteuropeiske ALL-behandlingsprotokollen ALLTogether (A2G) åpnet november 2018 som en pilotprotokoll i NOPHO, der 17 % av pasientene opplevde overfølsomhet (14 % kliniske reaksjoner og 3 % stille inaktivering). Tidlig påvisning av allergiske reaksjoner og inaktivitet er viktig for å unngå potensielle livstruende allergiske reaksjoner og en suboptimal behandling. Vår studiegruppe har utviklet en PEG-asparaginase farmakokinetisk modell for å forutsi potensiell allergi og inaktivering basert på data fra A2G pilotprotokollen. Siden den gang ble PEG-asparaginase-behandlingen endret på grunn av uakseptabel total toksisitet, som nå har resultert i en dobling av overfølsomhetsreaksjoner. Derfor kan mønsteret for enzymclearance og immunogenisitet ha endret seg.

Identifisering og prediksjon av økt clearance gjennom asparaginasemålinger under behandling vil muliggjøre tidlig behandlingstilpasning, dvs. før suboptimale plasmanivåer er nådd. Rettidig identifisering av legemiddelinaktivering og behandlingstilpasning vil derfor ha potensial til å forbedre behandlingsresultatet for et betydelig antall av pasientene. Etterforskerne tar sikte på å takle dette problemet gjennom farmakokinetisk-farmakodynamisk karakterisering av forholdet mellom dosering, asparaginaseeksponering og utseende av allergisymptomer hos pasienter behandlet i henhold til A2G-hovedprotokollen. Denne integrerte kunnskapen kan bidra til å lette utviklingen av skreddersydde behandlingsstrategier for den enkelte pasient.