Prognozowanie nadwrażliwości na PEG-asparaginazę w celu optymalizacji wyniku u ALL

W porównaniu do poprzedniego protokołu NOPHO ALL2008, obecny protokół A2G ma na celu zmniejszenie intensywności leczenia u pacjentów z dobrym rokowaniem. Ponad 50% pacjentów nie otrzymuje już antracyklin podczas terapii indukcyjnej, aby uniknąć kardiotoksyczności, dlatego leczenie opiera się w większym stopniu na PEG-asparaginazie, która jest podawana wcześniej niż w poprzednich protokołach NOPHO. Podkreśla to dodatkowe znaczenie odpowiedniej aktywności asparaginazy w okresie leczenia, aby uzyskać optymalną odpowiedź na leczenie we wcześniej określonych dniach stratyfikacji. Pomiary indywidualne (TDM) mogą pomóc w identyfikacji pacjentów z suboptymalną aktywnością i umożliwić rozpoczęcie działań korygujących, w przypadku gdy aktualne wytyczne zalecają skuteczne minimalne stężenie PEG-asparaginazy wynoszące ≥100 IU/l. W przypadku inaktywacji pacjenci przechodzą na preparat asparaginazy drugiej linii Erwinase, który jest zarówno kosztowny, jak i bardzo uciążliwy dla pacjentów i szpitali ze względu na konieczność częstego leczenia. Pacjenci, u których leczenie zostało skrócone, mają gorsze wyniki.

Obecny zachodnioeuropejski protokół leczenia ALL ALLTogether (A2G) został otwarty w listopadzie 2018 r. jako protokół pilotażowy w badaniu NOPHO, gdzie u 17% pacjentów wystąpiła nadwrażliwość (14% reakcji klinicznych i 3% cichej inaktywacji). Wczesne wykrycie reakcji alergicznych i braku aktywności jest ważne, aby uniknąć potencjalnych reakcji alergicznych zagrażających życiu i nieoptymalnego leczenia. Nasza grupa badawcza opracowała model farmakokinetyczny PEG-asparaginazy do przewidywania potencjalnej alergii i inaktywacji w oparciu o dane z protokołu pilotażowego A2G. Od tego czasu zmieniono leczenie PEG-asparaginazą ze względu na niedopuszczalną ogólną toksyczność, która obecnie spowodowała podwojenie liczby reakcji nadwrażliwości. W związku z tym wzór klirensu enzymatycznego i immunogenności mogły ulec zmianie.

Identyfikacja i przewidywanie zwiększonego klirensu na podstawie pomiarów asparaginazy podczas leczenia umożliwi wczesne dostosowanie leczenia, tj. zanim osiągnięte zostanie suboptymalne stężenie w osoczu. Wczesna identyfikacja przypadków inaktywacji leku i dostosowania leczenia mogłaby zatem potencjalnie poprawić wyniki leczenia znacznej liczby pacjentów. Celem badaczy jest rozwiązanie tego problemu poprzez charakterystykę farmakokinetyczno-farmakodynamiczną zależności pomiędzy dawkowaniem, ekspozycją na asparaginazę i występowaniem objawów alergii u pacjentów leczonych według głównego protokołu A2G. Ta zintegrowana wiedza może pomóc w opracowaniu strategii leczenia dostosowanych do indywidualnych potrzeb pacjentów.