Forudsigelse af overfølsomhed over for PEG-asparaginase for at optimere resultatet hos ALLE

I sammenligning med den tidligere NOPHO ALL2008-protokol sigter den nuværende A2G-protokol på at reducere behandlingsintensiteten for patienter med en god prognose. Mere end 50 % af patienterne får ikke længere antracykliner under induktionsbehandling for at undgå kardiotoksicitet, og derfor er behandlingen mere afhængig af PEG-asparaginase, som gives tidligere end i tidligere NOPHO-protokoller. Dette understreger den yderligere betydning af tilstrækkelig asparaginaseaktivitet i behandlingsperioden for at få optimal behandlingsrespons på de foruddefinerede stratifikationsdage. Individuelle målinger (TDM) kan hjælpe med at identificere patienter med suboptimal aktivitet og muliggøre igangsættelse af korrigerende tiltag, hvor gældende retningslinjer anbefaler en effektiv PEG-asparaginase-dalkoncentration på ≥100 IE/L. I tilfælde af inaktivering skiftes patienter til anden linje asparaginaseformulering Erwinase, som er både dyrt og meget belastende for patienter og hospitaler på grund af behov for hyppig behandling. Patienter, der får deres behandling afkortet, har et ringere resultat.

Den nuværende vesteuropæiske ALL-behandlingsprotokol ALLTogether (A2G) åbnede november 2018 som en pilotprotokol i NOPHO, hvor 17 % af patienterne oplevede overfølsomhed (14 % kliniske reaktioner og 3 % stille inaktivering). Tidlig opdagelse af allergiske reaktioner og inaktivitet er vigtig for at undgå potentielle livstruende allergiske reaktioner og en suboptimal behandling. Vores undersøgelsesgruppe har udviklet en PEG-asparaginase farmakokinetisk model til at forudsige potentiel allergi og inaktivering baseret på data fra A2G pilotprotokollen. Siden er PEG-asparaginase-behandlingen ændret på grund af uacceptabel samlet toksicitet, hvilket nu har resulteret i en fordobling af overfølsomhedsreaktioner. Derfor kan mønstret for enzymclearance og immunogenicitet have ændret sig.

Identifikation og forudsigelse af øget clearance gennem asparaginasemålinger under behandlingen vil muliggøre tidlig behandlingstilpasning, dvs. før suboptimale plasmaniveauer er nået. Rettidig identifikation af lægemiddelinaktivering og behandlingstilpasning ville derfor have potentiale til at forbedre behandlingsresultatet for et betydeligt antal af patienterne. Efterforskerne sigter mod at tackle dette problem gennem farmakokinetisk-farmakodynamisk karakterisering af forholdet mellem dosering, asparaginaseeksponering og forekomsten af ​​allergisymptomer hos patienter behandlet i henhold til A2G-hovedprotokollen. Denne integrerede viden kan være med til at lette udviklingen af ​​skræddersyede behandlingsstrategier for den enkelte patient.