Previsão de hipersensibilidade contra PEG-asparaginase para otimizar o resultado em LLA

Em comparação com o protocolo NOPHO ALL2008 anterior, o protocolo A2G atual visa reduzir a intensidade do tratamento para pacientes com bom prognóstico. Mais de 50% dos pacientes não recebem mais antraciclinas durante a terapia de indução para evitar cardiotoxicidade e, portanto, o tratamento depende mais da PEG-asparaginase, que é administrada mais cedo do que nos protocolos NOPHO anteriores. Isto sublinha a importância adicional da actividade adequada da asparaginase durante o período de tratamento, a fim de obter uma resposta óptima ao tratamento nos dias de estratificação predefinidos. As medições individuais (TDM) podem ajudar a identificar pacientes com atividade subótima e permitir o início de medidas corretivas, onde as diretrizes atuais recomendam uma concentração mínima eficaz de PEG-asparaginase ≥100 UI/L. Em caso de inativação, os pacientes são transferidos para a formulação de asparaginase de segunda linha Erwinase, que é cara e muito onerosa para os pacientes e hospitais devido à necessidade de tratamento frequente. Pacientes que têm o tratamento truncado apresentam desfecho inferior.

O atual protocolo de tratamento de LLA da Europa Ocidental, ALLTogether (A2G), foi inaugurado em novembro de 2018 como um protocolo piloto no NOPHO, onde 17% dos pacientes apresentaram hipersensibilidade (14% de reações clínicas e 3% de inativação silenciosa). A detecção precoce de reações alérgicas e inatividade é importante para evitar reações alérgicas potencialmente fatais e um tratamento abaixo do ideal. Nosso grupo de estudo desenvolveu um modelo farmacocinético de PEG-asparaginase para prever potencial alergia e inativação com base em dados do protocolo piloto A2G. Desde então, o tratamento com PEG-asparaginase foi alterado devido à toxicidade global inaceitável, o que resultou agora na duplicação das reações de hipersensibilidade. Conseqüentemente, o padrão de depuração enzimática e imunogenicidade pode ter mudado.

A identificação e previsão do aumento da depuração através de medições de asparaginase durante o tratamento permitirão uma adaptação precoce ao tratamento, ou seja, antes que níveis plasmáticos subótimos sejam alcançados. A identificação oportuna da inativação do medicamento e a adaptação do tratamento teriam, portanto, potencial para melhorar o resultado do tratamento para um número substancial de pacientes. Os investigadores pretendem resolver este problema através da caracterização farmacocinética-farmacodinâmica das relações entre dosagem, exposição à asparaginase e aparecimento de sintomas alérgicos em pacientes tratados de acordo com o protocolo principal A2G. Este conhecimento integrado pode ajudar a facilitar o desenvolvimento de estratégias de tratamento personalizadas para pacientes individuais.