Immunoterapian vahvistaminen synkronisen oligo-metastaattisen NSCLC:n radikaalin hoidon jälkeen (ICARS)

1. Rekisteröintivaihe

   Sisällyttämiskriteerit

   • NSCLC:n histologinen tai sytologinen vahvistus. Jos pienisoluisia elementtejä on, osallistuja ei kelpaa.
   • Synkroninen oligometastaattinen sairaus diagnoosin yhteydessä - ja edelleen oligometastaattinen tutkimukseen rekisteröinnin yhteydessä - määriteltiin enintään 5 etäpesäkkeeksi enintään 3 elimessä. Hilar-, välikarsina- ja/tai supraklavikulaarisia imusolmukkeita ei pidetä etäpesäkkeinä.
   • Rekisteröinnin ikä ≥ 18 vuotta
   • Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) / Maailman terveysjärjestö (WHO) 0-1.
   • Maksan toiminta:
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 3 x ULN, jos etäpesäkkeitä maksassa tai potilailla, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN (tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja)
   • Munuaisten toiminta:
   • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) perustuu ruokavalion modifikaatioon munuaissairauden (MDRD) yhtälöön ≥30 ml/min
   • Luuytimen toiminta:
   • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l
   • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai erittäin herkän virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä hoitoannosta.

   Huomautus: Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (eli naiset, joilla on ollut mitään merkkejä kuukautisista viimeisten 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto). Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos amenorrea johtuu mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen supressiosta tai muista syistä.

   • Hedelmällisessä / lisääntymisiässä olevien potilaiden tulee suostua käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä tutkimussuunnitelman mukaisesti tutkimushoidon aikana ja:
   • Vähintään 6 kuukautta viimeisen pemetreksediannoksen jälkeen, jos pemetreksedia annettiin.
   • Vähintään 6 kuukautta viimeisen cemiplimabi/plasebo-annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään menetelmäksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Tällaiset menetelmät on kuvattu yksityiskohtaisesti liitteessä Y.
   • Imettävien naisten tulee lopettaa imetys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja kunnes:
   • Vähintään 6 kuukautta viimeisen pemetreksediannoksen jälkeen, jos pemetreksedia annettiin.
   • Vähintään 6 kuukautta viimeisen cemiplimabi/plasebo-annoksen jälkeen.
   • Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

   Poissulkemiskriteerit

   • Pahanlaatuinen keuhkopussin, perikardiaalisen ja/tai peritoneaalisen effuusion esiintyminen.
   • Leptomeningeaalisen karsinomatoosin esiintyminen.
   • Kasvain, jonka tiedetään olevan positiivinen EGFR-eksonin 19 tai 21 mutaatioille, ALK-translokaatioille tai ROS1-fuusioille.
   • Aiempi keuhkosyövän poisto, sädehoito (mukaan lukien välikarsinahoito), kemoterapia, immuunitarkastuksen estäjät tai kohdennettu keuhkosyövän hoito viimeisten 3 vuoden aikana ennen rekisteröintiä.
   • Aiemmin hoidetut aivometastaasit, jotka ovat radiologisesti epästabiileja.

   Huomautuksia:

   • Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, eli joilla ei ole todisteita etenemisestä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulee tehdä tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti vakaa ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen tutkimusta ensimmäinen annos tutkimusinterventiota, voi osallistua. Nämä käsitellyt aivometastaasit lasketaan etäpesäkkeiksi oligometastaattisen sairauden määritelmässä.
   • Oireiset aivometastaasit tulee hoitaa leikkauksella ja/tai stereotaktisella sädehoidolla/sädekirurgialla mahdollisimman pian diagnoosin jälkeen. Jos leikkausta harkitaan, se on tehtävä ennen ilmoittautumista. Sädehoitoa voidaan suorittaa milloin tahansa.
   • Kaikki kiinteät tai hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet viimeisten 3 vuoden aikana ennen rekisteröintiä.

   Poikkeuksia ovat potilaat, joille on tehty ihon tyvi- tai levyepiteelisyövän tai minkä tahansa in situ -karsinooman lopullinen hoito onnistuneesti.

   • Mikä tahansa hallitsematon, väliaikainen sairaus tai kliininen tilanne, joka tutkijan arvion mukaan rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
   • Mikä tahansa hallitsematon aktiivinen infektio, joka määritellään infektioksi ≥ asteen 3 CTCAE-version 5.0 mukaan.
   • Mikä tahansa autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (määriteltynä sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö).

   Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia kilpirauhasen vajaatoimintaan tai insuliinia tyypin I diabetekseen) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

   Seuraavat hoidot ovat sallittuja:

   • Nenänsisäiset, inhaloitavat ja paikalliset steroidit sekä paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio).
   • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa.
   • Systeeminen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan.

   • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)

     • Tunnettu aktiivinen B- tai C-hepatiitti, joka määritellään positiiviseksi HBV-pinta-antigeenitulokseksi (HBsAg) tai positiiviseksi HCV-RNA:ksi.
     • Tunnettu aktiivinen HIV-infektio, joka määritellään > 200 HIV-kopioksi millilitrassa verta.
     • Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus (esim. idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume) tai ei-tarttuva pneumoniitti, joka vaati systeemisiä glukokortikoideja hoidon avuksi.

   Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen säteilykentällä on sallittua niin kauan kuin keuhkokuume on parantunut ≥12 kuukautta ennen rekisteröintiä.

   • Immunosuppressiiviset kortikosteroidiannokset (>10 mg prednisonia päivässä tai vastaava) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä kemiplimabi-annosta.

   Potilaat, jotka tarvitsevat lyhyitä steroidihoitoja (esim. kuvantamistutkimusten ehkäisynä varjoaineyliherkkyyden vuoksi), voidaan ottaa mukaan.

   • Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, joissa on mukana tutkimuslääke tai -laite, 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä.
   • Aiemmin dokumentoitu allerginen reaktio tai akuutti yliherkkyysreaktio, joka johtuu vasta-ainehoidosta.
   • Herkkyys jollekin tutkimusinterventiolle tai sen komponenteille tai muu allergia, joka tutkijan mielestä on vasta-aiheista tutkimukseen osallistumiselle.
   • Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka mahdollisesti haittaa tutkimussuunnitelman noudattamista, kyselylomakkeiden ymmärtämistä ja täyttämistä sekä seuranta-aikataulua; nämä tilat tulee arvioida ja keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen ilmoittautumista
2. Satunnaistuksessa Ennen hoidon jakamista konsolidointivaiheessa on täytettävä lisävalintakriteerit ja annettava ositustekijät.

Sisällyttämiskriteerit

• Stabiili sairaus, osittainen tai täydellinen vaste RECIST v.1.1:n mukaisesti 4 induktiohoitojakson ja kaikkien jäljellä olevien sairauksien radikaalin hoidon jälkeen (jos sovellettavissa). Potilaat, joilla on etenevä sairaus, suljetaan pois.
• Arvioitu elinajanodote >12 viikkoa
• Maksan toiminta:
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (tai ≤ 3 x ULN, jos etäpesäkkeitä maksassa tai potilailla, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä)
• ASAT ja/tai ALAT ≤ 3 x ULN (tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaasseja)
• Munuaisten toiminta:
• GFR perustuu MDRD-yhtälöön ≥30 ml/min
• Luuytimen toiminta:
• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
• ANC ≥1,5 x 109/l
• Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l
• WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumi tai erittäin negatiivinen virtsaraskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä konsolidointihoitoannosta.

Poissulkemiskriteerit

• Immunosuppressiivisten kortikosteroidiannosten käyttö (>10 mg prednisonia päivässä tai vastaava) 2 viikon aikana ennen ensimmäistä kemiplimabi/plasebo-annosta. Potilaat, jotka tarvitsevat lyhyitä steroidihoitoja (esim. kuvantamistutkimusten ehkäisynä varjoaineyliherkkyyden vuoksi), voidaan ottaa mukaan.