Consolidação da imunoterapia após tratamento radical do NSCLC oligometastático síncrono (ICARS)

1. Fase de inscrição

   Critério de inclusão

   • Confirmação histológica ou citológica de NSCLC. Se houver elementos de células pequenas presentes, o participante será inelegível.
   • Doença oligometastática síncrona no momento do diagnóstico - e ainda oligometastática no momento do registro no estudo - definida como no máximo 5 metástases, em no máximo 3 órgãos. Linfonodos hilares, mediastinais e/ou supraclaviculares não são considerados metástases.
   • Idade no momento da inscrição ≥18 anos
   • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS)/Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-1.
   • Função hepática:
   • Bilirrubina total sérica ≤1,5x limite superior do normal (LSN), ou ≤3x LSN, se houver metástases hepáticas ou em pacientes com história de síndrome de Gilbert
   • Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤3x LSN (ou ≤5x LSN, se houver metástases hepáticas)
   • Função renal:
   • Taxa de filtração glomerular (TFG) com base na equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD) ≥30 mL/min
   • Função da medula óssea:
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
   • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico ou de urina altamente sensível negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento.

   Nota: Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia anterior). No entanto, as mulheres que apresentam amenorreia há 12 ou mais meses ainda são consideradas em idade fértil se a amenorreia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

   • Pacientes com potencial para engravidar/reprodutivo devem concordar em usar medidas anticoncepcionais adequadas, conforme definido pelo protocolo, durante o período de tratamento do estudo e para:
   • Pelo menos 6 meses após a última dose de pemetrexedo - se pemetrexedo foi administrado.
   • Pelo menos 6 meses após a última dose de cemiplimab/placebo. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como um método que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos são detalhados no Apêndice Y.
   • As mulheres que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até:
   • Pelo menos 6 meses após a última dose de pemetrexedo, se pemetrexedo tiver sido administrado.
   • Pelo menos 6 meses após a última dose de cemiplimab/placebo.
   • Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo.

   Critério de exclusão

   • Presença de derrame pleural, pericárdico e/ou peritoneal maligno.
   • Presença de carcinomatose leptomeníngea.
   • Tumor conhecido por ser positivo para mutações do exon 19 ou 21 do EGFR, translocações ALK ou fusões ROS1.
   • Pneumonectomia prévia, radioterapia (incluindo radioterapia mediastinal), quimioterapia, inibidores de verificação imunológica ou terapia direcionada para câncer de pulmão nos últimos 3 anos antes do registro.
   • Metástases cerebrais previamente tratadas que são radiologicamente instáveis.

   Notas:

   • Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo, pode participar. Estas metástases cerebrais tratadas contarão como metástases na definição de doença oligometastática.
   • As metástases cerebrais sintomáticas devem ser tratadas com cirurgia e/ou radioterapia/radiocirurgia estereotáxica o mais rápido possível após o diagnóstico. Se a cirurgia for considerada, ela deve ser aplicada antes da inscrição. A radioterapia pode ser realizada a qualquer momento.
   • História de qualquer malignidade sólida ou hematológica nos últimos 3 anos antes do registro.

   As exceções incluem pacientes que foram submetidos a tratamento definitivo com sucesso de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, ou qualquer carcinoma in situ.

   • Qualquer doença intercorrente não controlada ou situação clínica que, no julgamento do investigador, limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
   • Qualquer infecção ativa não controlada, definida como infecção ≥ grau 3 de acordo com CTCAE versão 5.0.
   • Qualquer doença autoimune que tenha requerido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (definida como qualquer uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores).

   A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina para hipotireoidismo ou insulina para diabetes tipo I) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

   Os seguintes tratamentos são permitidos:

   • Esteroides intranasais, inalados e tópicos, bem como injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular).
   • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
   • Terapia de reposição sistêmica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária.

   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)

     • Hepatite B ou C ativa conhecida, definida como resultado positivo do antígeno de superfície do VHB (HBsAg) ou RNA do VHC positivo.
     • Infecção ativa conhecida por HIV, definida como >200 cópias de HIV por ml de sangue.
     • História de doença pulmonar intersticial (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização) ou história de pneumonite não infecciosa que necessitou de glicocorticóides sistêmicos para auxiliar no manejo.

   Um histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitido, desde que a pneumonite tenha sido resolvida ≥12 meses antes do registro.

   • Doses imunossupressoras de corticosteroides (>10 mg de prednisona por dia ou equivalente) nas 2 semanas anteriores à primeira dose de cemiplimab.

   Pacientes que necessitam de cursos breves de esteróides (por exemplo, como profilaxia para estudos de imagem devido à hipersensibilidade a agentes de contraste) podem ser incluídos.

   • Participação em qualquer outro estudo clínico envolvendo um medicamento ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes do registro.
   • História de reação alérgica documentada ou reação de hipersensibilidade aguda atribuída a tratamentos com anticorpos.
   • Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo, ou seus componentes, ou outra alergia que, na opinião do investigador, contra-indique a participação no estudo.
   • Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo, compreensão e preenchimento dos questionários e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser avaliadas e discutidas com o paciente antes da inscrição no estudo
2. Na aleatorização Antes da alocação do tratamento para a fase de consolidação, é necessário cumprir um conjunto adicional de critérios de seleção e fornecer fatores de estratificação.

Critério de inclusão

• Doença estável, resposta parcial ou completa de acordo com RECIST v.1.1 após 4 ciclos de tratamento de indução e tratamento radical de todas as doenças residuais (se aplicável). Pacientes com doença progressiva serão excluídos.
• Expectativa de vida prevista >12 semanas
• Função hepática:
• Bilirrubina total sérica ≤1,5x LSN (ou ≤3x LSN, se houver metástases hepáticas ou em pacientes com história de síndrome de Gilbert)
• AST e/ou ALT ≤3x LSN (ou ≤5x LSN, se houver metástases hepáticas)
• Função renal:
• TFG baseada na equação MDRD ≥30 mL/min
• Função da medula óssea:
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• ANC ≥1,5 x 109/L
• Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
• WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo ou urina altamente negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento de consolidação.

Critério de exclusão

• Uso de doses imunossupressoras de corticosteroides (>10 mg de prednisona por dia ou equivalente) nas 2 semanas anteriores à primeira dose de cemiplimabe/placebo. Pacientes que necessitam de cursos breves de esteróides (por exemplo, como profilaxia para estudos de imagem devido à hipersensibilidade a agentes de contraste) podem ser incluídos.