Konsolidierung der Immuntherapie nach radikaler Behandlung des synchronen oligo-metastasierten NSCLC (ICARS)

1. Anmeldephase

   Einschlusskriterien

   • Histologische oder zytologische Bestätigung von NSCLC. Wenn kleinzellige Elemente vorhanden sind, ist der Teilnehmer nicht teilnahmeberechtigt.
   • Synchrone oligometastatische Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose – und immer noch oligometastasierend bei der Registrierung in der Studie – definiert als maximal 5 Metastasen in maximal 3 Organen. Hiläre, mediastinale und/oder supraklavikuläre Lymphknoten gelten nicht als Metastasen.
   • Alter bei Registrierung ≥18 Jahre
   • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS)/Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-1.
   • Leberfunktion:
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3x ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen oder bei Patienten mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte
   • Aspartataminotransferase (AST) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤3x ULN (oder ≤5x ULN, wenn Lebermetastasen)
   • Nierenfunktion:
   • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) basierend auf der Gleichung „Umstellung der Ernährung bei Nierenerkrankungen“ (MDRD) ≥30 ml/min
   • Knochenmarkfunktion:
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
   • Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis ein negativer Serum- oder hochempfindlicher Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.

   Hinweis: Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten prämenopausale Frauen, die in der Lage sind, schwanger zu werden (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation hatten, mit Ausnahme derjenigen, die sich zuvor einer Hysterektomie unterzogen hatten). Allerdings gelten Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten an Amenorrhoe leiden, immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorangegangene Chemotherapie, Antiöstrogene, niedriges Körpergewicht, Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

   • Patienten im gebärfähigen/fortpflanzungsfähigen Alter sollten zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums und für Folgendes angemessene Verhütungsmaßnahmen gemäß der Definition im Protokoll anzuwenden:
   • Mindestens 6 Monate nach der letzten Pemetrexed-Dosis – sofern Pemetrexed verabreicht wurde.
   • Mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Cemiplimab/Placebo. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Solche Methoden sind in Anhang Y detailliert beschrieben.
   • Stillende Frauen sollten das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abbrechen und bis:
   • Mindestens 6 Monate nach der letzten Pemetrexed-Dosis, sofern Pemetrexed verabreicht wurde.
   • Mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Cemiplimab/Placebo.
   • Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

   Ausschlusskriterien

   • Vorliegen eines bösartigen Pleura-, Perikard- und/oder Peritonealergusses.
   • Vorliegen einer leptomeningealen Karzinomatose.
   • Der Tumor ist bekanntermaßen positiv für EGFR-Exon-19- oder 21-Mutationen, ALK-Translokationen oder ROS1-Fusionen.
   • Vorherige Pneumonektomie, Strahlentherapie (einschließlich mediastinaler Strahlentherapie), Chemotherapie, Immuncheck-Inhibitoren oder gezielte Therapie gegen Lungenkrebs innerhalb der letzten 3 Jahre vor der Registrierung.
   • Vorbehandelte Hirnmetastasen, die radiologisch instabil sind.

   Anmerkungen:

   • Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage zuvor erste Dosis der Studienintervention, können teilnehmen. Diese behandelten Hirnmetastasen gelten als Metastasen in der Definition einer oligometastasierten Erkrankung.
   • Symptomatische Hirnmetastasen sollten so bald wie möglich nach der Diagnose mit einer Operation und/oder einer stereotaktischen Strahlentherapie/Radiochirurgie behandelt werden. Wenn eine Operation in Betracht gezogen wird, muss diese vor der Einschreibung beantragt werden. Eine Strahlentherapie kann jederzeit durchgeführt werden.
   • Vorgeschichte jeglicher solider oder hämatologischer bösartiger Erkrankungen in den letzten 3 Jahren vor der Registrierung.

   Ausnahmen umfassen Patienten, die sich einer erfolgreichen endgültigen Behandlung eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines oder mehrerer In-situ-Karzinome unterzogen haben.

   • Jede unkontrollierte, zwischenzeitliche Krankheit oder klinische Situation, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
   • Jede unkontrollierte aktive Infektion, definiert als Infektion ≥ Grad 3 gemäß CTCAE Version 5.0.
   • Jede Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (definiert als jegliche Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva).

   Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin bei Hypothyreose oder Insulin bei Typ-I-Diabetes) gilt nicht als systemische Behandlung.

   Folgende Behandlungen sind erlaubt:

   • Intranasale, inhalative und topische Steroide sowie lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen.
   • Systemische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz.

   • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)

     • Bekannte aktive Hepatitis B oder C, definiert als positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis oder positive HCV-RNA.
     • Bekannte aktive HIV-Infektion, definiert als >200 HIV-Kopien pro ml Blut.
     • Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (z. B. idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie) oder Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Pneumonitis, die zur Unterstützung der Behandlung systemische Glukokortikoide erforderte.

   Eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld ist zulässig, solange die Pneumonitis ≥12 Monate vor der Registrierung abgeklungen ist.

   • Immunsuppressive Kortikosteroiddosen (>10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Cemiplimab-Dosis.

   Patienten, die kurze Steroidkuren benötigen (z. B. als Prophylaxe für bildgebende Untersuchungen aufgrund einer Überempfindlichkeit gegen Kontrastmittel), können eingeschlossen werden.

   • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.
   • Vorgeschichte dokumentierter allergischer Reaktionen oder akuter Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Antikörperbehandlungen.
   • Empfindlichkeit gegenüber einer der Studieninterventionen oder Komponenten davon oder eine andere Allergie, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Kontraindikation für die Teilnahme an der Studie darstellt.
   • Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls, das Verständnis und das Ausfüllen von Fragebögen und den Nachsorgeplan behindert; Diese Bedingungen sollten vor der Aufnahme in die Studie beurteilt und mit dem Patienten besprochen werden
2. Bei der Randomisierung müssen vor der Behandlungszuteilung für die Konsolidierungsphase ein zusätzlicher Satz an Auswahlkriterien erfüllt und Stratifizierungsfaktoren angegeben werden.

Einschlusskriterien

• Stabile Erkrankung, teilweises oder vollständiges Ansprechen gemäß RECIST v.1.1 nach 4 Zyklen Induktionsbehandlung und radikaler Behandlung aller Resterkrankungen (falls zutreffend). Patienten mit fortschreitender Erkrankung werden ausgeschlossen.
• Voraussichtliche Lebenserwartung >12 Wochen
• Leberfunktion:
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5x ULN (oder ≤ 3x ULN, bei Lebermetastasen oder bei Patienten mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte)
• AST und/oder ALT ≤3x ULN (oder ≤5x ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen)
• Nierenfunktion:
• GFR basierend auf der MDRD-Gleichung ≥30 ml/min
• Knochenmarkfunktion:
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl
• ANC ≥1,5 x 109/L
• Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
• Bei WOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Konsolidierungsbehandlung ein negativer Serum- oder sehr negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.

Ausschlusskriterien

• Anwendung immunsuppressiver Kortikosteroiddosen (>10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis Cemiplimab/Placebo. Patienten, die kurze Steroidkuren benötigen (z. B. als Prophylaxe für bildgebende Untersuchungen aufgrund einer Überempfindlichkeit gegen Kontrastmittel), können eingeschlossen werden.