Immunterapikonsolidering etter radikal behandling av synkron oligo-metastatisk NSCLC (ICARS)

1. Registreringsfase

   Inklusjonskriterier

   • Histologisk eller cytologisk bekreftelse av NSCLC. Hvis småcelleelementer er tilstede, vil deltakeren ikke være kvalifisert.
   • Synkron oligometastatisk sykdom ved diagnose - og fortsatt oligometastatisk ved registrering i studien - definert som maksimalt 5 metastaser, i maksimalt 3 organer. Hilar, mediastinale og/eller supraklavikulære lymfeknuter regnes ikke som metastaser.
   • Alder ved registrering ≥18 år
   • Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS)/ Verdens helseorganisasjon (WHO) 0-1.
   • Leverfunksjon:
   • Totalt serumbilirubin ≤1,5x øvre normalgrense (ULN), eller ≤3x ULN, hvis levermetastaser eller hos pasienter med tidligere Gilbert syndrom
   • Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤3x ULN (eller ≤5x ULN, hvis levermetastaser)
   • Nyrefunksjon:
   • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) basert på modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD) ligning ≥30 ml/min.
   • Benmargsfunksjon:
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Blodplateantall ≥100 x 109/L
   • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller svært sensitiv uringraviditetstest innen 7 dager før første behandlingsdose.

   Merk: Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som tidligere har hatt hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoré i 12 eller flere måneder fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker.

   • Pasienter med fertil/reproduktivt potensial bør godta å bruke adekvate prevensjonstiltak, som definert av protokollen, under studiens behandlingsperiode og for:
   • Minst 6 måneder etter siste dose med pemetrexed - hvis pemetrexed ble administrert.
   • Minst 6 måneder etter siste dose cemiplimab/placebo. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en metode som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Slike metoder er beskrevet i vedlegg Y.
   • Kvinner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og inntil:
   • Minst 6 måneder etter siste dose med pemetrexed, hvis pemetrexed ble administrert.
   • Minst 6 måneder etter siste dose cemiplimab/placebo.
   • I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.

   Eksklusjonskriterier

   • Tilstedeværelse av ondartet pleural, perikardiell og/eller peritoneal effusjon.
   • Tilstedeværelse av leptomeningeal karsinomatose.
   • Tumor kjent for å være positiv for EGFR ekson 19 eller 21 mutasjoner, ALK translokasjoner eller ROS1 fusjoner.
   • Tidligere pneumonektomi, strålebehandling (inkludert mediastinal strålebehandling), kjemoterapi, immunsjekkhemmere eller målrettet behandling for lungekreft innen de siste 3 årene før registrering.
   • Tidligere behandlede hjernemetastaser som er radiologisk ustabile.

   Merknader:

   • Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabile og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose studieintervensjon, kan delta. Disse behandlede hjernemetastaser vil telle som metastaser i definisjonen av oligometastatisk sykdom.
   • Symptomatiske hjernemetastaser bør behandles med kirurgi og/eller stereotaktisk strålebehandling/strålekirurgi så snart som mulig etter diagnose. Hvis operasjon vurderes, må den påføres før påmelding. Strålebehandling kan utføres når som helst.
   • Historie om solid eller hematologisk malignitet de siste 3 årene før registrering.

   Unntak inkluderer pasienter som gjennomgikk vellykket definitiv behandling av basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller in-situ karsinom(er).

   • Enhver ukontrollert, sammenfallende sykdom eller klinisk situasjon som, etter etterforskerens vurdering, vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
   • Enhver ukontrollert aktiv infeksjon, definert som en infeksjon ≥ grad 3 i henhold til CTCAE versjon 5.0.
   • Enhver autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (definert som enhver bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

   Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin for hypotyreose eller insulin for type I diabetes) regnes ikke som en form for systemisk behandling.

   Følgende behandlinger er tillatt:

   • Intranasale, inhalerte og topikale steroider samt lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
   • Systemisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt.

   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

     • Kjent aktiv hepatitt B eller C, definert som et positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat eller positivt HCV RNA.
     • Kjent aktiv HIV-infeksjon, definert som >200 kopier av HIV per ml blod.
     • Anamnese med interstitiell lungesykdom (f.eks. idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse) eller historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde systemiske glukokortikoider for å hjelpe til med behandlingen.

   En historie med strålelungebetennelse i strålefeltet er tillatt så lenge lungebetennelse forsvant ≥12 måneder før registrering.

   • Immunsuppressive kortikosteroiddoser (>10 mg prednison daglig eller tilsvarende) innen 2 uker før første dose cemiplimab.

   Pasienter som trenger korte kurer med steroider (f.eks. som profylakse for bildestudier på grunn av overfølsomhet for kontrastmidler) kan inkluderes.

   • Deltakelse i en hvilken som helst annen klinisk studie som involverer et undersøkelseslegemiddel eller utstyr innen 4 uker før registrering.
   • Anamnese med dokumentert allergisk reaksjon eller akutt overfølsomhetsreaksjon tilskrevet antistoffbehandlinger.
   • Følsomhet overfor noen av studieintervensjonene, eller komponenter derav, eller annen allergi som, etter etterforskerens oppfatning, kontraindiserer deltakelse i studien.
   • Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen, forståelse og utfylling av spørreskjemaer og oppfølgingsplan; disse forholdene bør vurderes og diskuteres med pasienten før innmelding til forsøket
2. Ved randomisering Før behandlingstildeling for konsolideringsfasen må et ekstra sett med utvalgskriterier oppfylles og stratifiseringsfaktorer angis.

Inklusjonskriterier

• Stabil sykdom, delvis eller fullstendig respons i henhold til RECIST v.1.1 etter 4 sykluser med induksjonsbehandling og radikal behandling av all gjenværende sykdom (hvis aktuelt). Pasienter med progressiv sykdom vil bli ekskludert.
• Forventet levealder >12 uker
• Leverfunksjon:
• Totalt serumbilirubin ≤1,5x ULN (eller ≤3x ULN, hvis levermetastaser eller hos pasienter med tidligere Gilbert syndrom)
• ASAT og/eller ALAT ≤3x ULN (eller ≤5x ULN, hvis levermetastaser)
• Nyrefunksjon:
• GFR basert på MDRD-ligning ≥30 mL/min
• Benmargsfunksjon:
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• ANC ≥1,5 x 109/L
• Blodplateantall ≥100 x 109/L
• WOCBP må ha en negativ serum eller svært negativ uringraviditetstest innen 7 dager før første dose konsolideringsbehandling.

Eksklusjonskriterier

• Bruk av immunsuppressive kortikosteroiddoser (>10 mg prednison daglig eller tilsvarende) innen 2 uker før første dose cemiplimab/placebo. Pasienter som trenger korte kurer med steroider (f.eks. som profylakse for bildestudier på grunn av overfølsomhet for kontrastmidler) kan inkluderes.