Consolidation de l'immunothérapie après traitement radical du CPNPC oligo-métastatique synchrone (ICARS)

1. Phase d'inscription

   Critère d'intégration

   • Confirmation histologique ou cytologique du CPNPC. Si des éléments à petites cellules sont présents, le participant ne sera pas éligible.
   • Maladie oligométastatique synchrone au moment du diagnostic - et toujours oligométastatique lors de l'inscription à l'étude - définie comme un maximum de 5 métastases, dans un maximum de 3 organes. Les ganglions hilaires, médiastinaux et/ou supraclaviculaires ne sont pas considérés comme des métastases.
   • Âge à l'inscription ≥18 ans
   • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS)/Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-1.
   • Fonction hépatique :
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), ou ≤ 3 x LSN, en cas de métastases hépatiques ou chez les patients ayant des antécédents de syndrome de Gilbert
   • Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) ≤3x LSN (ou ≤5x LSN, en cas de métastases hépatiques)
   • Fonction rénale:
   • Débit de filtration glomérulaire (DFG) basé sur la modification du régime alimentaire en cas d'équation de maladie rénale (MDRD) ≥30 mL/min
   • Fonction de la moelle osseuse :
   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
   • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire très sensible dans les 7 jours précédant la première dose de traitement.

   Remarque : Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire les femmes qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes aménorrhéiques depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est probablement due à une chimiothérapie antérieure, à des antiœstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

   • Les patientes en âge de procréer ou en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par le protocole, pendant la période de traitement de l'étude et pour :
   • Au moins 6 mois après la dernière dose de pémétrexed, si du pémétrexed a été administré.
   • Au moins 6 mois après la dernière dose de cémiplimab/placebo. Une méthode de contrôle des naissances très efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Ces méthodes sont détaillées à l’annexe Y.
   • Les femmes qui allaitent doivent arrêter d'allaiter avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à :
   • Au moins 6 mois après la dernière dose de pémétrexed, si du pémétrexed a été administré.
   • Au moins 6 mois après la dernière dose de cémiplimab/placebo.
   • Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.

   Critère d'exclusion

   • Présence d'un épanchement pleural, péricardique et/ou péritonéal malin.
   • Présence de carcinose leptoméningée.
   • Tumeur connue pour être positive pour les mutations de l'exon 19 ou 21 de l'EGFR, les translocations ALK ou les fusions ROS1.
   • Pneumonectomie antérieure, radiothérapie (y compris radiothérapie médiastinale), chimiothérapie, inhibiteurs de contrôle immunitaire ou thérapie ciblée pour le cancer du poumon au cours des 3 dernières années précédant l'enregistrement.
   • Métastases cérébrales préalablement traitées et radiologiquement instables.

   Remarques:

   • Patients présentant des métastases cérébrales préalablement traitées, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par une imagerie répétée (à noter que la répétition de l'imagerie doit être réalisée lors de la sélection de l'étude), cliniquement stables et sans traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant première dose de l'intervention de l'étude, peut participer. Ces métastases cérébrales traitées compteront comme métastases dans la définition de la maladie oligométastatique.
   • Les métastases cérébrales symptomatiques doivent être traitées par chirurgie et/ou radiothérapie/radiochirurgie stéréotaxique dès que possible après le diagnostic. Si une intervention chirurgicale est envisagée, elle doit être appliquée avant l’inscription. La radiothérapie peut être pratiquée à tout moment.
   • Antécédents de toute tumeur maligne solide ou hématologique au cours des 3 dernières années précédant l'enregistrement.

   Les exceptions incluent les patients qui ont subi avec succès un traitement définitif d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou de tout carcinome in situ.

   • Toute maladie ou situation clinique incontrôlée et intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait le respect des exigences de l'étude.
   • Toute infection active non contrôlée, définie comme une infection ≥ grade 3 selon CTCAE version 5.0.
   • Toute maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (définie comme toute utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

   Un traitement substitutif (par exemple, la thyroxine pour l'hypothyroïdie ou l'insuline pour le diabète de type I) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.

   Les traitements suivants sont autorisés :

   • Stéroïdes intranasaux, inhalés et topiques ainsi que injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
   • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
   • Thérapie systémique de remplacement des corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire.

   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)

     • Hépatite B ou C active connue, définie comme un résultat positif à l'antigène de surface du VHB (AgHBs) ou à un ARN du VHC positif.
     • Infection active connue par le VIH, définie comme > 200 copies de VIH par ml de sang.
     • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (par exemple, fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée) ou antécédents de pneumopathie non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes systémiques pour faciliter la prise en charge.

   Des antécédents de pneumopathie radique dans le domaine des radiations sont autorisés tant que la pneumopathie est résolue ≥ 12 mois avant l'enregistrement.

   • Doses de corticostéroïdes immunosuppresseurs (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans les 2 semaines précédant la première dose de cémiplimab.

   Les patients qui nécessitent de brèves cures de stéroïdes (par exemple, comme prophylaxie pour les études d'imagerie en raison d'une hypersensibilité aux agents de contraste) peuvent être inclus.

   • Participation à toute autre étude clinique impliquant un médicament ou un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription.
   • Antécédents de réaction allergique documentée ou de réaction d'hypersensibilité aiguë attribuée aux traitements par anticorps.
   • Sensibilité à l'une des interventions de l'étude, ou à ses composants, ou à toute autre allergie qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation à l'étude.
   • Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude, la compréhension et la réalisation des questionnaires et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être évaluées et discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai
2. Lors de la randomisation Avant l'attribution du traitement pour la phase de consolidation, un ensemble supplémentaire de critères de sélection doivent être remplis et des facteurs de stratification doivent être fournis.

Critère d'intégration

• Maladie stable, réponse partielle ou complète selon RECIST v.1.1 après 4 cycles de traitement d'induction et traitement radical de toute maladie résiduelle (le cas échéant). Les patients présentant une maladie évolutive seront exclus.
• Espérance de vie prévue > 12 semaines
• Fonction hépatique :
• Bilirubine totale sérique ≤1,5x LSN (ou ≤3x LSN, en cas de métastases hépatiques ou chez les patients ayant des antécédents de syndrome de Gilbert)
• AST et/ou ALT ≤3x LSN (ou ≤5x LSN, si métastases hépatiques)
• Fonction rénale:
• DFG basé sur l'équation MDRD ≥30 mL/min
• Fonction de la moelle osseuse :
• Hémoglobine ≥9,0 g/dL
• NAN ≥1,5 x 109/L
• Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
• WOCBP doit avoir un sérum négatif ou un test de grossesse urinaire très négatif dans les 7 jours précédant la première dose de traitement de consolidation.

Critère d'exclusion

• Utilisation de doses de corticostéroïdes immunosuppresseurs (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans les 2 semaines précédant la première dose de cémiplimab/placebo. Les patients qui nécessitent de brèves cures de stéroïdes (par exemple, comme prophylaxie pour les études d'imagerie en raison d'une hypersensibilité aux agents de contraste) peuvent être inclus.