Consolidación de la inmunoterapia después del tratamiento radical del NSCLC oligometastásico sincrónico (ICARS)

1. Fase de registro

   Criterios de inclusión

   • Confirmación histológica o citológica de NSCLC. Si hay elementos de células pequeñas, el participante no será elegible.
   • Enfermedad oligometastásica sincrónica en el momento del diagnóstico, y todavía oligometastásica en el momento del registro en el estudio, definida como un máximo de 5 metástasis, en un máximo de 3 órganos. Los ganglios linfáticos hiliares, mediastínicos y/o supraclaviculares no se consideran metástasis.
   • Edad de registro ≥18 años
   • Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS)/Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-1.
   • Función hepática:
   • Bilirrubina sérica total ≤1,5x el límite superior normal (LSN), o ≤3x LSN, si hay metástasis hepáticas o en pacientes con antecedentes de síndrome de Gilbert
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤3x LSN (o ≤5x LSN, si hay metástasis hepáticas)
   • Función renal:
   • Tasa de filtración glomerular (TFG) basada en la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) ≥30 ml/min
   • Función de la médula ósea:
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
   • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina de alta sensibilidad negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento.

   Nota: Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con excepción de aquellas que se han sometido a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más todavía se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se debe a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

   • Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el protocolo, durante el período de tratamiento del estudio y para:
   • Al menos 6 meses después de la última dosis de pemetrexed, si se administró pemetrexed.
   • Al menos 6 meses después de la última dosis de cemiplimab/placebo. Un método anticonceptivo altamente eficaz se define como un método que da como resultado una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta. Dichos métodos se detallan en el Apéndice Y.
   • Las mujeres que están amamantando deben suspender la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta:
   • Al menos 6 meses después de la última dosis de pemetrexed, si se administró pemetrexed.
   • Al menos 6 meses después de la última dosis de cemiplimab/placebo.
   • Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

   Criterio de exclusión

   • Presencia de derrame pleural, pericárdico y/o peritoneal maligno.
   • Presencia de carcinomatosis leptomeníngea.
   • Tumor que se sabe que es positivo para mutaciones en el exón 19 o 21 de EGFR, translocaciones de ALK o fusiones de ROS1.
   • Neumonectomía previa, radioterapia (incluida radioterapia mediastínica), quimioterapia, inhibidores de control inmunológico o terapia dirigida para el cáncer de pulmón en los últimos 3 años antes del registro.
   • Metástasis cerebrales previamente tratadas que sean radiológicamente inestables.

   Notas:

   • Pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de primera dosis de la intervención del estudio, pueden participar. Estas metástasis cerebrales tratadas contarán como metástasis en la definición de enfermedad oligometastásica.
   • Las metástasis cerebrales sintomáticas deben tratarse con cirugía y/o radioterapia/radiocirugía estereotáxica lo antes posible después del diagnóstico. Si se considera la cirugía, debe aplicarse antes de la inscripción. La radioterapia se puede realizar en cualquier momento.
   • Historia de cualquier neoplasia maligna sólida o hematológica en los últimos 3 años antes del registro.

   Las excepciones incluyen pacientes que se sometieron a un tratamiento definitivo exitoso de carcinoma de piel de células basales o escamosas, o cualquier carcinoma in situ.

   • Cualquier enfermedad o situación clínica intercurrente y no controlada que, a juicio del investigador, limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
   • Cualquier infección activa no controlada, definida como una infección ≥ grado 3 según CTCAE versión 5.0.
   • Cualquier enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (definida como cualquier uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

   La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo o insulina para la diabetes tipo I) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

   Se permiten los siguientes tratamientos:

   • Esteroides intranasales, inhalados y tópicos, así como inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular).
   • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
   • Terapia de reemplazo de corticosteroides sistémicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria.

   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

     • Hepatitis B o C activa conocida, definida como un resultado positivo del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) o ARN del VHC positivo.
     • Infección por VIH activa conocida, definida como >200 copias de VIH por ml de sangre.
     • Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada) o antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió glucocorticoides sistémicos para ayudar con el tratamiento.

   Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación siempre que la neumonitis se resuelva ≥12 meses antes del registro.

   • Dosis de corticosteroides inmunosupresores (>10 mg de prednisona al día o equivalente) en las 2 semanas previas a la primera dosis de cemiplimab.

   Se pueden incluir pacientes que requieren ciclos breves de esteroides (p. ej., como profilaxis para estudios de imágenes debido a hipersensibilidad a los agentes de contraste).

   • Participación en cualquier otro estudio clínico que involucre un medicamento o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
   • Historial de reacción alérgica documentada o reacción de hipersensibilidad aguda atribuida a tratamientos con anticuerpos.
   • Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o componentes de las mismas, u otra alergia que, en opinión del investigador, contraindique la participación en el estudio.
   • Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio, la comprensión y cumplimentación de los cuestionarios y el calendario de seguimiento; esas condiciones deben evaluarse y discutirse con el paciente antes de la inscripción en el ensayo.
2. En la aleatorización, antes de la asignación del tratamiento para la fase de consolidación, se debe cumplir un conjunto adicional de criterios de selección y proporcionar factores de estratificación.

Criterios de inclusión

• Enfermedad estable, respuesta parcial o completa según RECIST v.1.1 después de 4 ciclos de tratamiento de inducción y tratamiento radical de toda la enfermedad residual (si corresponde). Se excluirán los pacientes con enfermedad progresiva.
• Esperanza de vida prevista >12 semanas
• Función hepática:
• Bilirrubina total sérica ≤1,5x LSN (o ≤3x LSN, si hay metástasis hepáticas o en pacientes con antecedentes de síndrome de Gilbert)
• AST y/o ALT ≤3x LSN (o ≤5x LSN, si hay metástasis hepáticas)
• Función renal:
• TFG basado en la ecuación MDRD ≥30 ml/min
• Función de la médula ósea:
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• RAN ≥1,5 x 109/L
• Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
• WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa o en orina altamente negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de consolidación.

Criterio de exclusión

• Uso de dosis de corticosteroides inmunosupresores (>10 mg de prednisona al día o equivalente) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de cemiplimab/placebo. Se pueden incluir pacientes que requieren ciclos breves de esteroides (p. ej., como profilaxis para estudios de imágenes debido a hipersensibilidad a los agentes de contraste).