Immunterapikonsolidering efter radikal behandling av synkron oligometastatisk NSCLC (ICARS)

1. Registreringsfasen

   Inklusionskriterier

   • Histologisk eller cytologisk bekräftelse av NSCLC. Om småcellselement finns kommer deltagaren inte att vara berättigad.
   • Synkron oligometastatisk sjukdom vid diagnos - och fortfarande oligometastatisk vid registrering i studien - definierad som max 5 metastaser, i max 3 organ. Hilar, mediastinala och/eller supraklavikulära lymfkörtlar betraktas inte som metastaser.
   • Ålder vid registrering ≥18 år
   • Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS)/ Världshälsoorganisationen (WHO) 0-1.
   • Leverfunktion:
   • Totalt serumbilirubin ≤1,5x övre normalgräns (ULN), eller ≤3x ULN, om levermetastaser eller hos patienter med anamnes på Gilberts syndrom
   • Aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) ≤3x ULN (eller ≤5x ULN, om levermetastaser)
   • Njurfunktion:
   • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) baserad på modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) ekvation ≥30 mL/min
   • Benmärgsfunktion:
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
   • Trombocytantal ≥100 x 109/L
   • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum eller ett mycket känsligt uringraviditetstest inom 7 dagar före den första behandlingen.

   Obs: Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (d.v.s. kvinnor som har haft några tecken på mens under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare har genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorro i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.

   • Patienter i fertil/reproduktionsförmåga bör gå med på att använda adekvata preventivmedel, enligt protokollet, under studiens behandlingsperiod och för:
   • Minst 6 månader efter den sista dosen av pemetrexed - om pemetrexed administrerades.
   • Minst 6 månader efter den sista dosen av cemiplimab/placebo. En mycket effektiv metod för preventivmedel definieras som en metod som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt. Sådana metoder beskrivs i bilaga Y.
   • Kvinnor som ammar ska avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och tills:
   • Minst 6 månader efter den sista dosen av pemetrexed, om pemetrexed administrerades.
   • Minst 6 månader efter den sista dosen av cemiplimab/placebo.
   • Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.

   Exklusions kriterier

   • Förekomst av malign pleural, perikardiell och/eller peritoneal effusion.
   • Förekomst av leptomeningeal carcinomatosis.
   • Tumör känd för att vara positiv för EGFR exon 19 eller 21 mutationer, ALK translokationer eller ROS1 fusioner.
   • Tidigare pneumonektomi, strålbehandling (inklusive mediastinal strålbehandling), kemoterapi, immunkontrollinhibitorer eller riktad terapi för lungcancer inom de senaste 3 åren före registrering.
   • Tidigare behandlade hjärnmetastaser som är radiologiskt instabila.

   Anmärkningar:

   • Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser, d.v.s. utan tecken på progression under minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dosen av studieintervention, kan delta. Dessa behandlade hjärnmetastaser kommer att räknas som metastaser i definitionen av oligometastatisk sjukdom.
   • Symtomatiska hjärnmetastaser bör behandlas med kirurgi och/eller stereotaktisk strålbehandling/strålkirurgi så snart som möjligt efter diagnos. Om operation övervägs måste den tillämpas före inskrivningen. Strålbehandling kan utföras när som helst.
   • Historik om solid eller hematologisk malignitet under de senaste 3 åren före registrering.

   Undantag inkluderar patienter som genomgått framgångsrik definitiv behandling av basal- eller skivepitelcancer i huden, eller eventuella in situ-karcinom.

   • Varje okontrollerad, interkurrent sjukdom eller klinisk situation som, enligt utredarens bedömning, skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
   • All okontrollerad aktiv infektion, definierad som en infektion ≥ grad 3 enligt CTCAE version 5.0.
   • Alla autoimmuna sjukdomar som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (definierad som all användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

   Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin för hypotyreos eller insulin för typ I-diabetes) anses inte vara en form av systemisk behandling.

   Följande behandlingar är tillåtna:

   • Intranasala, inhalerade och topikala steroider samt lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
   • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
   • Systemisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens.

   • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

     • Känd aktiv hepatit B eller C, definierad som ett positivt HBV-ytantigen (HBsAg)-resultat eller positivt HCV-RNA.
     • Känd aktiv HIV-infektion, definierad som >200 kopior av HIV per ml blod.
     • Historik av interstitiell lungsjukdom (t.ex. idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation) eller historia av icke-infektiös lunginflammation som krävde systemiska glukokortikoider för att hjälpa till med behandlingen.

   En historia av strålningspneumonit i strålningsfältet är tillåten så länge lunginflammationen försvunnit ≥12 månader före registreringen.

   • Immunsuppressiva kortikosteroiddoser (>10 mg prednison dagligen eller motsvarande) inom 2 veckor före den första dosen av cemiplimab.

   Patienter som behöver korta kurer med steroider (t.ex. som profylax för bildstudier på grund av överkänslighet mot kontrastmedel) kan inkluderas.

   • Deltagande i någon annan klinisk studie som involverar ett prövningsläkemedel eller enhet inom 4 veckor före registrering.
   • Historik med dokumenterad allergisk reaktion eller akut överkänslighetsreaktion tillskriven antikroppsbehandlingar.
   • Känslighet för någon av studieinterventionerna, eller komponenter därav, eller annan allergi som, enligt utredarens uppfattning, kontraindikerar deltagande i studien.
   • Alla psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet, förståelse och ifyllande av frågeformulär och uppföljningsschema; dessa tillstånd bör bedömas och diskuteras med patienten innan inskrivningen i prövningen
2. Vid randomisering Före behandlingstilldelning för konsolideringsfasen måste ytterligare en uppsättning urvalskriterier uppfyllas och stratifieringsfaktorer tillhandahållas.

Inklusionskriterier

• Stabil sjukdom, partiell eller fullständig respons enligt RECIST v.1.1 efter 4 cykler av induktionsbehandling och radikal behandling av all kvarvarande sjukdom (om tillämpligt). Patienter med progressiv sjukdom kommer att exkluderas.
• Förväntad livslängd >12 veckor
• Leverfunktion:
• Totalt serumbilirubin ≤1,5x ULN (eller ≤3x ULN, om levermetastaser eller hos patienter med Gilberts syndrom i anamnesen)
• ASAT och/eller ALAT ≤3x ULN (eller ≤5x ULN, om levermetastaser)
• Njurfunktion:
• GFR baserat på MDRD-ekvationen ≥30 ml/min
• Benmärgsfunktion:
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• ANC ≥1,5 x 109/L
• Trombocytantal ≥100 x 109/L
• WOCBP måste ha ett negativt serum eller mycket negativt uringraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av konsolideringsbehandling.

Exklusions kriterier

• Användning av immunsuppressiva kortikosteroiddoser (>10 mg prednison dagligen eller motsvarande) inom 2 veckor före den första dosen av cemiplimab/placebo. Patienter som behöver korta kurer med steroider (t.ex. som profylax för bildstudier på grund av överkänslighet mot kontrastmedel) kan inkluderas.