Консолидация иммунотерапии после радикального лечения синхронного олигометастатического НМРЛ (ICARS)

1. Этап регистрации

   Критерии включения

   • Гистологическое или цитологическое подтверждение НМРЛ. Если присутствуют мелкоклеточные элементы, участник не будет допущен к участию.
   • Синхронное олигометастатическое заболевание при постановке диагноза - и все еще олигометастатическое при регистрации в исследовании - определяется как максимум 5 метастазов максимум в 3 органах. Внутригрудные, медиастинальные и/или надключичные лимфатические узлы не считаются метастазами.
   • Возраст при регистрации ≥18 лет
   • Статус деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS)/ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 0-1.
   • Печеночная функция:
   • Общий сывороточный билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или в 3 раза выше ВГН при метастазах в печень или у пациентов с синдромом Жильбера в анамнезе.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3x ULN (или ≤5x ULN, если метастазы в печени)
   • Почечная функция:
   • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), основанная на модификации диеты при заболевании почек (MDRD), уравнение ≥30 мл/мин.
   • Функция костного мозга:
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
   • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или высокочувствительной моче в течение 7 дней до приема первой дозы лечения.

   Примечание. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, кто ранее перенес гистерэктомию). Однако женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются детородными, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, антиэстрогенами, низкой массой тела, подавлением яичников или другими причинами.

   • Пациенты детородного/репродуктивного потенциала должны согласиться использовать адекватные меры контроля над рождаемостью, как определено протоколом, в течение периода исследуемого лечения и для:
   • По крайней мере, через 6 месяцев после приема последней дозы пеметрекседа, если пеметрексед применялся.
   • По крайней мере, через 6 месяцев после приема последней дозы цемиплимаба/плацебо. Высокоэффективный метод контроля над рождаемостью определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. Такие методы подробно описаны в Приложении Y.
   • Женщинам, кормящим грудью, следует прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и до тех пор, пока:
   • По крайней мере, через 6 месяцев после приема последней дозы пеметрекседа, если пеметрексед применялся.
   • По крайней мере, через 6 месяцев после приема последней дозы цемиплимаба/плацебо.
   • Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе.

   Критерий исключения

   • Наличие злокачественного плеврального, перикардиального и/или перитонеального выпота.
   • Наличие лептоменингеального карциноматоза.
   • Известно, что опухоль положительна по мутациям экзона 19 или 21 EGFR, транслокациям ALK или слияниям ROS1.
   • Предыдущая пневмонэктомия, лучевая терапия (включая лучевую терапию средостения), химиотерапия, ингибиторы иммунной проверки или таргетная терапия рака легких в течение последних 3 лет до регистрации.
   • Ранее леченные метастазы в головной мозг, которые являются радиологически нестабильными.

   Примечания:

   • Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна проводиться во время скрининга исследования), клинически стабильные и без необходимости лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первая доза исследуемого вмешательства, может участвовать. Эти обработанные метастазы в головной мозг будут считаться метастазами при определении олигометастатического заболевания.
   • Симптоматические метастазы в головной мозг следует лечить хирургическим путем и/или стереотаксической лучевой терапией/радиохирургией как можно скорее после постановки диагноза. Если рассматривается возможность хирургического вмешательства, его необходимо применить до регистрации. Радиотерапию можно проводить в любое время.
   • Любое солидное или гематологическое злокачественное новообразование в анамнезе за последние 3 года до регистрации.

   Исключение составляют пациенты, прошедшие успешное радикальное лечение базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, а также любого рака in-situ.

   • Любое неконтролируемое интеркуррентное заболевание или клиническая ситуация, которая, по мнению исследователя, может ограничить соблюдение требований исследования.
   • Любая неконтролируемая активная инфекция, определяемая как инфекция ≥ 3 степени согласно CTCAE версии 5.0.
   • Любое аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения в течение последних 2 лет (определяемое как любое применение модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

   Заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе или инсулин при диабете I типа) не считается формой системного лечения.

   Разрешены следующие методы лечения:

   • Интраназальные, ингаляционные и местные стероиды, а также местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
   • Системная заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности.

   • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)

     • Известный активный гепатит B или C, определяемый как положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg) или положительный результат на РНК HCV.
     • Известная активная ВИЧ-инфекция, определяемая как >200 копий ВИЧ на мл крови.
     • Интерстициальные заболевания легких в анамнезе (например, идиопатический фиброз легких, организующаяся пневмония) или неинфекционный пневмонит в анамнезе, для лечения которого требовались системные глюкокортикоиды.

   Допускается наличие радиационного пневмонита в анамнезе в радиационном поле при условии, что пневмонит разрешился в течение ≥12 месяцев до регистрации.

   • Дозы иммуносупрессивных кортикостероидов (>10 мг преднизолона в день или его эквивалента) в течение 2 недель до первой дозы цемиплимаба.

   Могут быть включены пациенты, которым требуются короткие курсы стероидов (например, в качестве профилактики перед визуализирующими исследованиями из-за гиперчувствительности к контрастным веществам).

   • Участие в любом другом клиническом исследовании исследуемого препарата или устройства в течение 4 недель до регистрации.
   • Документированная аллергическая реакция или острая реакция гиперчувствительности в анамнезе, связанная с лечением антителами.
   • Чувствительность к любому из вмешательств исследования или его компонентам или другая аллергия, которая, по мнению исследователя, противопоказана к участию в исследовании.
   • Любые психологические, семейные, социологические или географические условия, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования, пониманию и заполнению анкет и графика последующего наблюдения; эти состояния должны быть оценены и обсуждены с пациентом до включения в исследование.
2. При рандомизации. До распределения лечения для фазы консолидации необходимо выполнить дополнительный набор критериев отбора и указать факторы стратификации.

Критерии включения

• Стабильное заболевание, частичный или полный ответ по RECIST v.1.1 после 4 циклов индукционной терапии и радикального лечения всех остаточных заболеваний (если применимо). Пациенты с прогрессирующим заболеванием будут исключены.
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель
• Печеночная функция:
• Общий сывороточный билирубин <1,5x ВГН (или <3x ВГН, если есть метастазы в печени или у пациентов с синдромом Жильбера в анамнезе)
• АСТ и/или АЛТ <3x ВГН (или <5x ВГН, если метастазы в печени)
• Почечная функция:
• СКФ на основе уравнения MDRD ≥30 мл/мин.
• Функция костного мозга:
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл
• АНК ≥1,5 x 109/л
• Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
• WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или крайне отрицательный результат мочи в течение 7 дней до приема первой дозы консолидирующего лечения.

Критерий исключения

• Использование доз иммуносупрессивных кортикостероидов (>10 мг преднизолона в день или его эквивалента) в течение 2 недель до первой дозы цемиплимаба/плацебо. Могут быть включены пациенты, которым требуются короткие курсы стероидов (например, в качестве профилактики перед визуализирующими исследованиями из-за гиперчувствительности к контрастным веществам).