Consolidatie van immunotherapie na radicale behandeling van synchrone oligo-metastatische NSCLC (ICARS)

1. Registratie fase

   Inclusiecriteria

   • Histologische of cytologische bevestiging van NSCLC. Als er kleincellige elementen aanwezig zijn, komt de deelnemer niet in aanmerking.
   • Synchrone oligometastatische ziekte bij diagnose – en nog steeds oligometastatisch bij registratie in de studie – gedefinieerd als maximaal 5 metastasen, in maximaal 3 organen. Hilarische, mediastinale en/of supraclaviculaire lymfeklieren worden niet als metastasen beschouwd.
   • Leeftijd bij inschrijving ≥18 jaar
   • Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS)/Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0-1.
   • Leverfunctie:
   • Totaal serumbilirubine ≤1,5x de bovengrens van normaal (ULN), of ≤3x ULN, bij levermetastasen of bij patiënten met een voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom
   • Aspartaataminotransferase (ASAT) en/of alanineaminotransferase (ALAT) ≤3x ULN (of ≤5x ULN, bij levermetastasen)
   • Nierfunctie:
   • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) gebaseerd op de aanpassing van het dieet bij nierziekte (MDRD)-vergelijking ≥30 ml/min
   • Beenmergfunctie:
   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/l
   • Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 7 dagen vóór de eerste behandelingsdosis een negatieve zwangerschapstest in serum of zeer gevoelige urine ondergaan.

   Opmerking: Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen in de pre-menopauze die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die in de afgelopen 12 maanden enig bewijs van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die al twaalf maanden of langer amenorroe hebben, worden echter nog steeds beschouwd als vruchtbaar als de amenorroe mogelijk te wijten is aan eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

   • Patiënten die zwanger kunnen worden/reproductief kunnen zijn, moeten ermee instemmen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, zoals gedefinieerd in het protocol, tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en voor:
   • Ten minste 6 maanden na de laatste dosis pemetrexed, indien pemetrexed werd toegediend.
   • Ten minste 6 maanden na de laatste dosis cemiplimab/placebo. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij consistent en correct gebruik resulteert in een laag percentage mislukkingen (dat wil zeggen minder dan 1% per jaar). Dergelijke methoden worden gedetailleerd beschreven in bijlage Y.
   • Vrouwen die borstvoeding geven, moeten vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling stoppen met het geven van borstvoeding en tot:
   • Ten minste 6 maanden na de laatste dosis pemetrexed, indien pemetrexed werd toegediend.
   • Ten minste 6 maanden na de laatste dosis cemiplimab/placebo.
   • In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.

   Uitsluitingscriteria

   • Aanwezigheid van kwaadaardige pleurale, pericardiale en/of peritoneale effusie.
   • Aanwezigheid van leptomeningeale carcinomatose.
   • Tumor waarvan bekend is dat deze positief is voor EGFR exon 19- of 21-mutaties, ALK-translocaties of ROS1-fusies.
   • Voorafgaande pneumonectomie, radiotherapie (inclusief mediastinale radiotherapie), chemotherapie, immuuncheck-remmers of gerichte therapie voor longkanker in de laatste 3 jaar vóór registratie.
   • Eerder behandelde hersenmetastasen die radiologisch instabiel zijn.

   Opmerkingen:

   • Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan eerste dosis studieinterventie, kunnen deelnemen. Deze behandelde hersenmetastasen tellen mee als metastase in de definitie van oligometastatische ziekte.
   • Symptomatische hersenmetastasen moeten zo snel mogelijk na de diagnose worden behandeld met een operatie en/of stereotactische radiotherapie/radiochirurgie. Als een operatie wordt overwogen, moet deze vóór inschrijving worden aangevraagd. Radiotherapie kan op elk moment worden uitgevoerd.
   • Geschiedenis van een solide of hematologische maligniteit in de afgelopen 3 jaar vóór registratie.

   Uitzonderingen zijn onder meer patiënten die een succesvolle definitieve behandeling hebben ondergaan van basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of van een of meer in-situ carcinomen.

   • Elke ongecontroleerde, bijkomende ziekte of klinische situatie die, naar het oordeel van de onderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zou beperken.
   • Elke ongecontroleerde actieve infectie, gedefinieerd als een infectie ≥ graad 3 volgens CTCAE versie 5.0.
   • Elke auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig is geweest (gedefinieerd als elk gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

   Vervangingstherapie (bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie of insuline voor diabetes type I) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.

   De volgende behandelingen zijn toegestaan:

   • Intranasale, geïnhaleerde en plaatselijke steroïden, evenals lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
   • Systemische corticosteroïden in een fysiologische dosis die niet hoger mag zijn dan 10 mg prednison of een equivalent daarvan per dag.
   • Systemische vervangingstherapie met corticosteroïden bij bijnier- of hypofyse-insufficiëntie.

   • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)

     • Bekende actieve hepatitis B of C, gedefinieerd als een positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat of positief HCV-RNA.
     • Bekende actieve HIV-infectie, gedefinieerd als >200 kopieën HIV per ml bloed.
     • Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (bijv. idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie) of voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor systemische glucocorticoïden nodig waren om te helpen bij de behandeling.

   Een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld is toegestaan, zolang de pneumonitis ≥12 maanden vóór registratie is verdwenen.

   • Immunosuppressieve doses corticosteroïden (>10 mg prednison per dag of equivalent) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis cemiplimab.

   Patiënten die korte kuren met steroïden nodig hebben (bijvoorbeeld als profylaxe voor beeldvormende onderzoeken vanwege overgevoeligheid voor contrastmiddelen) kunnen worden opgenomen.

   • Deelname aan een ander klinisch onderzoek waarbij een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat betrokken is, binnen 4 weken vóór registratie.
   • Voorgeschiedenis van gedocumenteerde allergische reactie of acute overgevoeligheidsreactie toegeschreven aan antilichaambehandelingen.
   • Gevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies, of onderdelen daarvan, of een andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek gecontra-indiceerd heeft.
   • Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol, het begrijpen en invullen van vragenlijsten en het follow-upschema zou kunnen belemmeren; deze omstandigheden moeten worden beoordeeld en besproken met de patiënt vóór deelname aan het onderzoek
2. Bij randomisatie Voordat de behandeling wordt toegewezen voor de consolidatiefase moet aan een aanvullende reeks selectiecriteria worden voldaan en moeten stratificatiefactoren worden verstrekt.

Inclusiecriteria

• Stabiele ziekte, gedeeltelijke of volledige respons volgens RECIST v.1.1 na 4 cycli van inductiebehandeling en radicale behandeling van alle resterende ziekten (indien van toepassing). Patiënten met progressieve ziekte worden uitgesloten.
• Verwachte levensverwachting >12 weken
• Leverfunctie:
• Totaal serumbilirubine ≤1,5x ULN (of ≤3x ULN, bij levermetastasen of bij patiënten met een voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom)
• ASAT en/of ALAT ≤3x ULN (of ≤5x ULN, bij levermetastasen)
• Nierfunctie:
• GFR gebaseerd op MDRD-vergelijking ≥30 ml/min
• Beenmergfunctie:
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl
• ANC ≥1,5 x 109/l
• Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/l
• WOCBP moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis consolidatiebehandeling een negatieve zwangerschapstest in serum of zeer negatieve urine ondergaan.

Uitsluitingscriteria

• Gebruik van immunosuppressieve doses corticosteroïden (>10 mg prednison per dag of equivalent) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis cemiplimab/placebo. Patiënten die korte kuren met steroïden nodig hebben (bijvoorbeeld als profylaxe voor beeldvormende onderzoeken vanwege overgevoeligheid voor contrastmiddelen) kunnen worden opgenomen.