SNDX-5613 ja gilteritinibi uusiutuneen tai refraktaarisen FLT3-mutaation akuutin myelooisen leukemian ja samanaikaisen MLL-uudelleenjärjestelyn tai NPM1-mutaation hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimukseen osallistumista
• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoituspäivänä

• Morfologisesti vahvistettu diagnoosi seuraavista Maailman terveysjärjestön (WHO) 2022 luokituksen perusteella:

  • Relapsoitunut tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia seuraavilla oireilla:

    • Refraktaarinen sairaus, joka on luokiteltu saaneeksi 2 sykliä intensiivistä induktiota tai 2 sykliä hypometyloivaa ainetta (HMA) + Venetoclaxia ja jatkuva sairaus, jossa on ≥ 5 % blasteja luuytimessä ja/tai perifeeristen blastien uusiutuminen
  • ITD- tai TKD-alatyypin FLT-3-mutatoitunut sairaus, JA
  • MLL-uudelleenjärjestely TAI NPM1c-mutaatio
• Potilaiden on saatava itrakonatsolia, ketokonatsolia, posakonatsolia tai vorikonatsolia (vahvoja CYP3A4:n estäjiä) sienilääkkeiden ehkäisyyn vähintään 24 tuntia ennen ilmoittautumista ja SNDX-5613-hoidon aikana. Potilaat eivät saa saada muita vahvoja CYP3A4:n estäjiä/indusoijia
• Ei sovellu välittömään myeloablatiiviseen/intensiiviseen kemoterapiaan, joka perustuu tutkijan ikään, liitännäissairauksiin, paikallisiin ohjeisiin tai laitoskäytäntöön (jokin näistä tai kaikki näistä)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (paitsi yksittäisen Gilbertin oireyhtymän yhteydessä)
• Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 (arvio perustuu paikallisen laboratorion Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) -kaavaan)
• Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään ejektiofraktioksi (EF) ≥50 % kaikukardiogrammin tai moniportaisen hankinnan (MUGA) skannauksen perusteella
• Potilas pystyy kommunikoimaan tutkijan kanssa ja pystyy noudattamaan tutkimusmenettelyjen vaatimuksia
• Hedelmällisessä iässä olevien osallistujien on suostuttava, että heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti ensimmäisenä tutkimushoitopäivänä
• Osallistujien, jotka pystyvät saattamaan raskaaksi muita, jotka ovat yhdynnässä hedelmällisessä iässä olevien ihmisten kanssa, on suostuttava pidättymään yhdynnästä tai saatava kumppaninsa käyttämään kahta ehkäisymenetelmää seulontakäynnistä 90 päivään viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Heidän on myös pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta seulontakäynnillä 90 päivään asti viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• On kyettävä nielemään tutkimuslääkkeet
• Kaikki aikaisempaan hoitoon liittyvät myrkyllisyydet hävisivät ≤ asteeseen 1 ennen koulutukseen osallistumista, lukuun ottamatta ≤ asteen 2 neuropatiaa tai hiustenlähtöä

• Potilaat eivät tällä hetkellä saa seuraavia hoitoja tai he ovat lopettaneet hoidon alla olevien ajanjaksojen perusteella:

  • Sädehoito: Vähintään 60 päivää aikaisemmasta kokonaiskehon säteilytyksestä (TBI), kraniospinaalisesta säteilystä ja/tai ≥ 50 % lantion säteilystä tai vähintään 14 päivää paikallisesta palliatiivisesta sädehoidosta (pieni portti)
  • Kantasoluinfuusio: Vähintään 60 päivää on kulunut hematopoieettisesta kantasolusiirrosta (HSCT) ja vähintään 4 viikkoa luovuttajan lymfosyytti-infuusiosta (DLI)
  • Immunoterapia: vähintään 42 päivää aiemmasta immunoterapiasta, mukaan lukien kasvainrokotteet ja tarkistuspisteestäjät, ja vähintään 21 päivää kimeerisen antigeenireseptorihoidon tai muun modifioidun T-soluhoidon saamisesta
  • Leukemian hoito***: Vähintään 14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, antileukemiahoidon (esimerkiksi, mutta ei rajoittuen, pienimolekyylisen tai sytotoksisen/myelosuppressiivisen hoidon) päättymisestä seuraavin poikkeuksin:
  • Hydroksiurea sytoreduktiota varten voidaan aloittaa ilman rajoituksia, jotka liittyvät tutkimukseen tulon ajoitukseen. Hydroksiureaa voidaan jatkaa samanaikaisesti SNDX-5613:n kanssa lääkärin monitorin hyväksynnällä. Potilaat voivat jatkaa profylaktista intratekaalista kemoterapiaa milloin tahansa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 7 päivää hoidon päättymisestä lyhytvaikutteisilla hematopoieettisilla kasvutekijöillä ja 14 päivää pitkävaikutteisilla kasvutekijöillä
  • Biologiset aineet (esim. monoklonaalinen vasta-ainehoito): Vähintään 90 päivää tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, hoidon päättymisestä antineoplastisella biologisella aineella

  • Steroidit: Vähintään 7 päivää systeemisestä glukokortikoidihoidosta, ellei ole saanut fysiologista annostusta (vastaa ≤10 mg prednisonia päivässä ≥ 18-vuotiaille potilaille tai ≤10 mg/m^2/vrk potilaille

    • Aikaisempi hoito gilteritinibillä on sallittu

Poissulkemiskriteerit:

• Akuutin promyelosyyttisen leukemian diagnoosi
• Ekstramedullaarisen akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi WHO 2022 -luokituksen tai myelooisen sarkooman perusteella
• Epäillään keskushermoston (CNS) osallisuutta. Potilailla, joilla on aiemmin ollut aivo-selkäydinnesteen (CSF) vaikutusta, on oltava dokumentoitu aivo-selkäydinnesteen puhdistuma ennen hoidon aloittamista

• Osallistujat, joilla on aiempi pahanlaatuisuus, paitsi:

  • Osallistujat, joilla on ollut riittävästi hoidettu pahanlaatuinen kasvain, jolle ei ole meneillään tai vaadita systeemistä syövänvastaista hoitoa (eli kemoterapiaa, sädehoitoa tai leikkausta) tutkimuksen aikana
  • Osallistujat, jotka saavat adjuvanttihoitoa, kuten hormonihoitoa, ovat kelvollisia. Osallistujat, jotka ovat kehittäneet hoitoon liittyviä kasvaimia, eivät kuitenkaan ole kelvollisia
• Aikaisempi tunnettu allergia/herkkyys gilteritinibin tai SNDX-5613:n aineosille. Aikaisempi gilteritinibihoito on sallittua, eikä se sulje pois potilasta
• Potilas on seropositiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) kanssa tai hänellä on aktiivinen hepatiitti B-virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV). Tähän tutkimukseen voivat osallistua HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä. Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta HBV-infektiosta, HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista. Henkilöiden, joilla on ollut HCV-infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Friderician korjattu QT-aika (QTcf) > 450 seulontahetkellä
• Kliinisesti merkittävä kammiorytmi (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsades de pointes)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, epästabiili angina pectoris, vakava sydämen rytmihäiriö, sydäninfarkti 2 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
• Potilaita, joilla on hallitsematon infektio, ei oteta mukaan, ennen kuin infektio on hoidettu ja hallinnassa
• Mikä tahansa psykiatrinen sairaus, joka estää potilasta saamasta tietoon perustuvaa suostumusprosessia
• Raskaana tai imettävänä ilmoittautumishetkellä
• Potilaalla on imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin
• Potilaalla on ollut kardiovaskulaarinen, endokrinologinen, maksan, immunologinen metabolinen, neurologinen, psykiatrinen, keuhkosairaus, munuaissairaus tai mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan mielestä vaikuttaisi haitallisesti hänen osallistumiseensa tähän tutkimukseen tai tutkimustulosten tulkintaan