SNDX-5613 und Gilteritinib zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie und gleichzeitiger MLL-Umlagerung oder NPM1-Mutation

Einschlusskriterien:

• Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF)

• Morphologisch bestätigte Diagnose des Folgenden basierend auf der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2022:

  • Rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie mit Folgendem:

    • Als refraktäre Erkrankung wird klassifiziert, wenn 2 Zyklen intensiver Induktion oder 2 Zyklen Hypomethylierungsmittel (HMA) + Venetoclax mit anhaltender Erkrankung von ≥ 5 % Blasten im Knochenmark und/oder Wiederauftreten peripherer Blasten erhalten wurden
  • FLT-3-mutierte Erkrankung des ITD- oder TKD-Subtyps UND
  • MLL-Umlagerung ODER NPM1c-Mutation
• Die Patienten müssen vor der Aufnahme in die Studie und während der Behandlung mit SNDX-5613 mindestens 24 Stunden lang Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol (starke CYP3A4-Inhibitoren) zur antimykotischen Prophylaxe erhalten. Die Patienten dürfen keine anderen starken CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren erhalten
• Nicht geeignet für eine sofortige myeloablative/intensive Chemotherapie, basierend auf der Beurteilung des Alters, der Komorbiditäten, der örtlichen Richtlinien und der institutionellen Praxis durch den Prüfer (einige oder alle davon).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer bei isoliertem Gilbert-Syndrom)
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 (Schätzung basierend auf der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) durch ein örtliches Labor)
• Angemessene Herzfunktion, definiert als Ejektionsfraktion (EF) von ≥ 50 % durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
• Der Patient ist in der Lage, mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Anforderungen der Studienabläufe einzuhalten
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen einem negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und einem negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest am ersten Tag der Studienbehandlung zustimmen
• Teilnehmerinnen, die in der Lage sind, andere zu schwängern, die Geschlechtsverkehr mit Personen im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ihren Partner vom Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden zu lassen. Außerdem müssen sie ab dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf eine Samenspende verzichten
• Muss in der Lage sein, die Studienmedikamente zu schlucken
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten verschwanden vor der Einschreibung auf ≤ Grad 1, mit Ausnahme von Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2

• Patienten erhalten derzeit keine der folgenden Therapien oder haben die Therapie basierend auf den unten aufgeführten Zeiträumen abgebrochen:

  • Strahlentherapie: Mindestens 60 Tage nach vorheriger Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinaler Bestrahlung und/oder ≥ 50 % Bestrahlung des Beckens oder mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer Strahlentherapie (kleiner Port)
  • Stammzellinfusion: Es müssen mindestens 60 Tage seit der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) und mindestens 4 Wochen seit der Spenderlymphozyteninfusion (DLI) vergangen sein.
  • Immuntherapie: Mindestens 42 Tage seit der vorherigen Immuntherapie, einschließlich Tumorimpfstoffen und Checkpoint-Inhibitoren, und mindestens 21 Tage seit Erhalt einer Therapie mit chimären Antigenrezeptoren oder einer anderen modifizierten T-Zelltherapie
  • Antileukämie-Therapie***: Mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, seit Abschluss der antileukämischen Therapie (z. B., aber nicht beschränkt auf, niedermolekulare oder zytotoxische/myelosuppressive Therapie), mit folgenden Ausnahmen:
  • Hydroxyharnstoff zur Zytoreduktion kann ohne Einschränkungen hinsichtlich des Zeitpunkts des Studieneintritts eingeleitet werden. Hydroxyharnstoff kann mit Genehmigung eines medizinischen Monitors gleichzeitig mit SNDX-5613 weiterverwendet werden. Patienten können nach Ermessen des behandelnden Arztes jederzeit weiterhin eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie erhalten
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 7 Tage nach Abschluss der Therapie mit kurzwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und 14 Tage mit langwirksamen Wachstumsfaktoren
  • Biologika (z. B. Therapie mit monoklonalen Antikörpern): Mindestens 90 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, seit Abschluss der Therapie mit einem antineoplastischen Biologikum

  • Steroide: Mindestens 7 Tage seit der systemischen Glukokortikoidtherapie, es sei denn, sie erhalten eine physiologische Dosierung (entspricht ≤ 10 mg Prednison täglich für Patienten ≥ 18 Jahre oder ≤ 10 mg/m²/Tag für Patienten).

    • Eine vorherige Behandlung mit Gilteritinib ist zulässig

Ausschlusskriterien:

• Diagnose einer akuten Promyelozytären Leukämie
• Diagnose von extramedullärer akuter myeloischer Leukämie (AML) basierend auf der WHO-Klassifikation 2022 oder myeloischem Sarkom
• Verdacht auf Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS). Bei Patienten mit einer Beteiligung von Liquor cerebrospinalis (CSF) in der Vorgeschichte muss vor Beginn der Behandlung eine dokumentierte CSF-Clearance vorliegen

• Teilnehmer mit vorheriger bösartiger Erkrankung, außer:

  • Teilnehmer mit einer adäquat behandelten bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte, für die im Verlauf der Studie keine systemische Krebstherapie (nämlich Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation) durchgeführt wird oder erforderlich ist
  • Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die eine adjuvante Therapie wie eine Hormontherapie erhalten. Teilnehmer, bei denen therapiebedingte Neoplasien auftraten, sind jedoch nicht teilnahmeberechtigt
• Vorherige bekannte Allergie/Empfindlichkeit gegenüber Bestandteilen von Gilteritinib oder SNDX-5613. Eine vorherige Behandlung mit Gilteritinib ist zulässig und schließt einen Patienten nicht aus
• Der Patient ist seropositiv mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder hat eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Für diese Studie kommen HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten in Frage. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen HBV-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein. Personen mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist
• Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcf) > 450 zum Zeitpunkt des Screenings
• Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung, Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Patienten mit unkontrollierter Infektion werden nicht aufgenommen, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle ist
• Jede psychiatrische Erkrankung, die den Patienten an der Einverständniserklärung hindert
• Zum Zeitpunkt der Einschreibung schwanger oder stillend
• Der Patient hat ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Der Patient hat in der Vergangenheit eine kardiovaskuläre, endokrinologische, hepatische, immunologische, metabolische, neurologische, psychiatrische, pulmonale oder renale Erkrankung oder eine andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes seine/ihre Teilnahme an dieser Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse negativ beeinflussen würde