SNDX-5613 e Gilteritinib per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazione FLT3 e concomitante riarrangiamento MLL o mutazione NPM1

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio
• Età ≥ 18 anni alla data della firma del modulo di consenso informato (ICF)

• Diagnosi morfologicamente confermata di quanto segue in base alla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2022:

  • Leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con quanto segue:

    • Malattia refrattaria classificata come persona che ha ricevuto 2 cicli di induzione intensiva o 2 cicli di agente ipometilante (HMA) + Venetoclax con malattia persistente di ≥ 5% di blasti nel midollo osseo e/o ricomparsa di blasti periferici
  • Malattia mutata FLT-3 del sottotipo ITD o TKD, AND
  • Riarrangiamento MLL O mutazione NPM1c
• I pazienti devono ricevere itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo o voriconazolo (forti inibitori del CYP3A4) per la profilassi antifungina per almeno 24 ore prima dell'arruolamento e durante il trattamento con SNDX-5613. I pazienti non devono ricevere altri potenti inibitori/induttori del CYP3A4
• Non idoneo alla chemioterapia mieloablativa/intensiva immediata in base alla valutazione dello sperimentatore di età, comorbidità, linee guida locali, pratica istituzionale (uno o tutti questi elementi)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (tranne nel contesto della sindrome di Gilbert isolata)
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 (stima basata sulla formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), da parte del laboratorio locale)
• Funzione cardiaca adeguata definita come frazione di eiezione (EF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigate (MUGA)
• Il paziente è in grado di comunicare con lo sperimentatore e ha la capacità di soddisfare i requisiti delle procedure dello studio
• I partecipanti in età fertile devono accettare di sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo allo screening e a un test di gravidanza su siero o urine negativo il primo giorno del trattamento in studio
• I partecipanti in grado di mettere incinta altre persone che hanno rapporti con persone in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di far utilizzare al proprio partner 2 forme di contraccezione dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Dovranno inoltre astenersi dalla donazione di sperma dalla visita di screening fino a 90 giorni successivi all'ultima dose del trattamento in studio
• Deve essere in grado di ingoiare i farmaci in studio
• Qualsiasi precedente tossicità correlata al trattamento si è risolta a ≤ grado 1 prima dell'arruolamento, ad eccezione di neuropatia o alopecia ≤ grado 2

• I pazienti non stanno attualmente ricevendo le seguenti terapie o hanno interrotto la terapia in base ai periodi di tempo seguenti:

  • Radioterapia: almeno 60 giorni dalla precedente irradiazione corporea totale (TBI), radioterapia craniospinale e/o radioterapia ≥ 50% della pelvi, o almeno 14 giorni dalla radioterapia palliativa locale (piccolo porto)
  • Infusione di cellule staminali: devono essere trascorsi almeno 60 giorni dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e almeno 4 settimane dall'infusione di linfociti del donatore (DLI)
  • Immunoterapia: almeno 42 giorni dalla precedente immunoterapia, compresi vaccini antitumorali e inibitori del checkpoint, e almeno 21 giorni dalla ricezione della terapia con recettori dell'antigene chimerico o altra terapia con cellule T modificate
  • Terapia antileucemica***: almeno 14 giorni, o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve, dal completamento della terapia antileucemica (ad esempio, ma non limitata a, terapia con piccole molecole o terapia citotossica/mielosoppressiva), con le seguenti eccezioni:
  • L'idrossiurea per la citoriduzione può essere iniziata senza restrizioni legate al momento dell'ingresso nello studio. L'idrossiurea può essere continuata in concomitanza con SNDX-5613, previa approvazione del monitor medico. I pazienti possono continuare a ricevere la chemioterapia intratecale profilattica in qualsiasi momento a discrezione del medico curante
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 7 giorni dal completamento della terapia con fattori di crescita ematopoietici ad azione breve e 14 giorni con fattori di crescita ematopoietici ad azione prolungata
  • Farmaci biologici (p. es., terapia con anticorpi monoclonali): almeno 90 giorni, o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve, dal completamento della terapia con un agente biologico antineoplastico

  • Steroidi: almeno 7 giorni dalla terapia sistemica con glucocorticoidi, a meno che non si riceva una dose fisiologica (equivalente a ≤10 mg di prednisone al giorno per i pazienti ≥ 18 anni o ≤10 mg/m^2 /giorno per i pazienti

    • È consentito un trattamento precedente con gilteritinib

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta
• Diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) extramidollare basata sulla classificazione OMS 2022 o di sarcoma mieloide
• Sospetto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con anamnesi di coinvolgimento del liquido cerebrospinale (CSF) devono avere una clearance documentata del liquido cerebrospinale prima dell'inizio del trattamento

• Partecipanti con precedente tumore maligno, ad eccezione di:

  • Partecipanti con storia di tumori maligni adeguatamente trattati per i quali non è in corso o necessaria alcuna terapia sistemica antitumorale (vale a dire chemioterapia, radioterapia o chirurgia) durante il corso dello studio
  • Sono idonei i partecipanti che stanno ricevendo una terapia adiuvante come la terapia ormonale. Tuttavia, i partecipanti che hanno sviluppato neoplasie correlate alla terapia non sono idonei
• Precedente allergia/sensibilità nota ai componenti di gilteritinib o SNDX-5613. Il trattamento precedente con gilteritinib è consentito e non esclude un paziente
• Il paziente è sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o ha un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi. Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da HBV, la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. Gli individui con una storia di infezione da HCV devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile
• Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcf) > 450 al momento dello screening
• Aritmia ventricolare clinicamente significativa (ad esempio, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca grave, infarto miocardico entro 2 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA)
• I pazienti con infezione non controllata non verranno arruolati finché l'infezione non sarà trattata e sotto controllo
• Qualsiasi malattia psichiatrica che impedisca al paziente di ottenere il consenso informato
• Incinta o in allattamento al momento dell'iscrizione
• Il paziente presenta una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude una via di somministrazione enterale
• Il paziente ha una storia di malattie cardiovascolari, endocrinologiche, epatiche, immunologiche, metaboliche, neurologiche, psichiatriche, polmonari, renali o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influenzare negativamente la sua partecipazione a questo studio o l'interpretazione dei risultati dello studio