SNDX-5613 y gilteritinib para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con mutación FLT3 en recaída o refractaria y reordenamiento concurrente de MLL o mutación NPM1

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de participar en el estudio.
• Edad ≥ 18 años a la fecha de firma del formulario de consentimiento informado (FCI)

• Diagnóstico morfológicamente confirmado de lo siguiente según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2022:

  • Leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria con lo siguiente:

    • Enfermedad refractaria clasificada por haber recibido 2 ciclos de inducción intensiva o 2 ciclos de agente hipometilante (HMA) + Venetoclax con enfermedad persistente de ≥ 5% de blastos en la médula ósea y/o reaparición de blastos periféricos.
  • Enfermedad con mutación FLT-3 del subtipo ITD o TKD, Y
  • Reordenamiento de MLL O mutación NPM1c
• Los pacientes deben estar recibiendo itraconazol, ketoconazol, posaconazol o voriconazol (inhibidores potentes de CYP3A4) para profilaxis antifúngica durante al menos 24 horas antes de la inscripción y durante el tratamiento con SNDX-5613. Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro inhibidor/inductor potente de CYP3A4.
• No es adecuado para quimioterapia mieloablativa/intensiva inmediata según la evaluación del investigador sobre la edad, las comorbilidades, las pautas locales y la práctica institucional (cualquiera o todas ellas)
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (excepto en el caso del síndrome de Gilbert aislado)
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 (estimación basada en la fórmula de Modificación de la dieta en enfermedades renales (MDRD), por laboratorio local)
• Función cardíaca adecuada definida como fracción de eyección (FE) ≥50% mediante ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA)
• El paciente puede comunicarse con el investigador y tiene la capacidad de cumplir con los requisitos de los procedimientos del estudio.
• Los participantes en edad fértil deben aceptar someterse a una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y una prueba de embarazo en suero u orina negativa el primer día del tratamiento del estudio.
• Los participantes capaces de embarazar a otras personas que tengan relaciones sexuales con personas en edad fértil deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o hacer que su pareja use 2 métodos anticonceptivos desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. También deberán abstenerse de donar esperma desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Debe poder tragar los medicamentos del estudio.
• Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento previo se resolvió a ≤ grado 1 antes de la inscripción, con la excepción de neuropatía o alopecia ≤ grado 2

• Los pacientes no reciben actualmente las siguientes terapias o han descontinuado la terapia según los períodos de tiempo a continuación:

  • Radioterapia: al menos 60 días desde la irradiación corporal total (TBI) previa, radiación craneoespinal y/o ≥ 50 % de radiación de la pelvis, o al menos 14 días desde la radioterapia paliativa local (puerto pequeño)
  • Infusión de células madre: Deben haber transcurrido al menos 60 días desde el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la infusión de linfocitos del donante (DLI)
  • Inmunoterapia: al menos 42 días desde la inmunoterapia previa, incluidas vacunas contra tumores e inhibidores de puntos de control, y al menos 21 días desde la recepción de terapia con receptores de antígenos quiméricos u otra terapia con células T modificadas
  • Terapia antileucémica***: Al menos 14 días, o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde la finalización de la terapia antileucémica (por ejemplo, entre otras, terapia de molécula pequeña o citotóxica/mielosupresora), con las siguientes excepciones:
  • La hidroxiurea para citorreducción se puede iniciar sin restricciones relacionadas con el momento de ingreso al estudio. La hidroxiurea se puede continuar de forma concomitante con SNDX-5613, con la aprobación del monitor médico. Los pacientes pueden continuar recibiendo quimioterapia intratecal profiláctica en cualquier momento a criterio del médico tratante.
  • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 7 días desde la finalización de la terapia con factores de crecimiento hematopoyéticos de acción corta y 14 días con factores de crecimiento de acción prolongada
  • Productos biológicos (p. ej., terapia con anticuerpos monoclonales): al menos 90 días, o 5 semividas, lo que sea más corto, desde la finalización de la terapia con un agente biológico antineoplásico

  • Esteroides: al menos 7 días desde la terapia con glucocorticoides sistémicos, a menos que reciban dosis fisiológicas (equivalente a ≤10 mg de prednisona al día para pacientes ≥ 18 años o ≤10 mg/m^2/día para pacientes

    • Se permite tratamiento previo con gilteritinib

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda
• Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) extramedular según la clasificación de la OMS 2022 o sarcoma mieloide
• Sospecha de afectación del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con antecedentes de afectación del líquido cefalorraquídeo (LCR) deben tener un aclaramiento documentado del LCR antes del inicio del tratamiento.

• Participantes con malignidad previa, excepto:

  • Participantes con antecedentes de neoplasias malignas tratadas adecuadamente para las cuales no se está llevando a cabo ni se requiere ninguna terapia sistémica contra el cáncer (es decir, quimioterapia, radioterapia o cirugía) durante el curso del estudio.
  • Son elegibles los participantes que estén recibiendo terapia adyuvante, como terapia hormonal. Sin embargo, los participantes que desarrollaron neoplasias relacionadas con la terapia no son elegibles.
• Alergia/sensibilidad previa conocida a los componentes de gilteritinib o SNDX-5613. Se permite el tratamiento previo con gilteritinib y no excluye a un paciente
• El paciente es seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tiene una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo. Para pacientes con evidencia de infección crónica por VHB, la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada. Las personas con antecedentes de infección por VHC deben haber sido tratadas y curadas. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcf) > 450 en el momento de la selección
• Arritmia ventricular clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes)
• Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave, infarto de miocardio dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Los pacientes con infección no controlada no serán inscritos hasta que la infección sea tratada y esté bajo control.
• Cualquier enfermedad psiquiátrica que impida al paciente realizar el proceso de consentimiento informado.
• Embarazada o amamantando al momento de la inscripción
• El paciente tiene un síndrome de malabsorción u otra afección que impide una vía de administración enteral.
• El paciente tiene antecedentes de una enfermedad cardiovascular, endocrinológica, hepática, inmunológica, metabólica, neurológica, psiquiátrica, pulmonar, renal o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, afectaría negativamente su participación en este estudio o la interpretación de los resultados del estudio.