SNDX-5613 och Gilteritinib för behandling av återfallande eller refraktär FLT3-muterad akut myeloid leukemi och samtidig MLL-omläggning eller NPM1-mutation

Inklusionskriterier:

• Undertecknat informerat samtycke måste erhållas innan deltagande i studien
• Ålder ≥ 18 år vid datumet för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF)

• Morfologiskt bekräftad diagnos av följande baserad på 2022 års klassificering av Världshälsoorganisationen (WHO):

  • Återfallande eller refraktär akut myeloid leukemi med följande:

    • Refraktär sjukdom klassificerad som att ha fått 2 cykler av intensiv induktion eller 2 cykler av hypometyleringsmedel (HMA) + Venetoclax med ihållande sjukdom på ≥ 5 % blaster i benmärgen och/eller återuppträdande av perifera blaster
  • FLT-3 muterad sjukdom av ITD eller TKD subtyp, AND
  • MLL-omarrangemang ELLER NPM1c-mutation
• Patienter måste få itrakonazol, ketokonazol, posakonazol eller voriconazol (starka CYP3A4-hämmare) för antimykotisk profylax i minst 24 timmar före inskrivning och under behandling med SNDX-5613. Patienter får inte få några andra starka CYP3A4-hämmare/inducerare
• Inte lämplig för omedelbar myeloablativ/intensiv kemoterapi baserat på utredarens bedömning av ålder, komorbiditeter, lokala riktlinjer, institutionell praxis (någon eller alla av dessa)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (förutom vid isolerat Gilberts syndrom)
• Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 (uppskattning baserad på modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) formel, av lokalt laboratorium)
• Adekvat hjärtfunktion definierad som ejektionsfraktion (EF) på ≥50 % genom ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
• Patienten kan kommunicera med utredaren och har förmågan att uppfylla kraven i studieprocedurerna
• Deltagare i fertil ålder måste acceptera att ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt serum- eller uringraviditetstest den första dagen av studiebehandlingen
• Deltagare som kan impregnera andra som har samlag med personer i fertil ålder måste gå med på att avstå från samlag eller låta sin partner använda två former av preventivmedel från screeningbesöket till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. De måste också avstå från spermiedonation från screeningbesöket till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Måste kunna svälja studiemedicinerna
• Eventuella tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter försvunnit till ≤ grad 1 före inskrivningen, med undantag för ≤ grad 2 neuropati eller alopeci

• Patienter får för närvarande inte följande behandlingar eller har avbrutit behandlingen baserat på tidsperioderna nedan:

  • Strålbehandling: Minst 60 dagar från föregående totalkroppsbestrålning (TBI), kraniospinalstrålning och/eller ≥ 50 % strålning av bäckenet, eller minst 14 dagar från lokal palliativ strålbehandling (liten port)
  • Stamcellsinfusion: Minst 60 dagar måste ha förflutit från hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) och minst 4 veckor måste ha förflutit från donatorlymfocytinfusion (DLI)
  • Immunterapi: Minst 42 dagar sedan tidigare immunterapi, inklusive tumörvaccin och checkpoint-hämmare, och minst 21 dagar efter mottagandet av chimär antigenreceptorterapi eller annan modifierad T-cellsterapi
  • Antileukemiterapi***: Minst 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, sedan avslutad antileukemiterapi (till exempel, men inte begränsat till, småmolekylär eller cytotoxisk/myelosuppressiv behandling), med följande undantag:
  • Hydroxyurea för cytoreduktion kan initieras utan begränsning relaterad till tidpunkten för studiestart. Hydroxyurea kan fortsätta samtidigt med SNDX-5613, med godkännande från en medicinsk monitor. Patienter kan fortsätta att få profylaktisk intratekal kemoterapi när som helst efter den behandlande läkarens gottfinnande
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 7 dagar efter avslutad behandling med kortverkande hematopoetiska tillväxtfaktorer och 14 dagar med långverkande tillväxtfaktorer
  • Biologiska läkemedel (t.ex. monoklonal antikroppsbehandling): Minst 90 dagar, eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, sedan avslutad behandling med ett antineoplastiskt biologiskt medel

  • Steroider: Minst 7 dagar efter systemisk glukokortikoidbehandling, såvida de inte får fysiologisk dosering (motsvarande ≤10 mg prednison dagligen för patienter ≥ 18 år eller ≤10 mg/m^2/dag för patienter

    • Tidigare behandling med gilteritinib är tillåten

Exklusions kriterier:

• Diagnos av akut promyelocytisk leukemi
• Diagnos av extramedullär akut myeloid leukemi (AML) baserad på WHO 2022 klassificering eller myeloid sarkom
• Misstänkt inblandning i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med anamnes på cerebrospinalvätska (CSF) måste ha dokumenterat CSF-clearance innan behandlingen påbörjas

• Deltagare med tidigare malignitet, förutom:

  • Deltagare med en historia av adekvat behandlad malignitet för vilken ingen anticancersystemisk terapi (nämligen kemoterapi, strålbehandling eller kirurgi) pågår eller krävs under studiens gång
  • Deltagare som får adjuvant terapi såsom hormonbehandling är berättigade. Deltagare som utvecklat terapirelaterade neoplasmer är dock inte berättigade
• Tidigare känd allergi/känslighet mot komponenter av gilteritinib eller SNDX-5613. Tidigare behandling med gilteritinib är tillåten och utesluter inte en patient
• Patienten är seropositiv med humant immunbristvirus (HIV) eller har aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie. För patienter med tecken på kronisk HBV-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat. Individer med en historia av HCV-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcf) > 450 vid tidpunkten för screening
• Kliniskt signifikant ventrikulär arytmi (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, instabil angina pectoris, allvarlig hjärtarytmi, hjärtinfarkt inom 2 månader före inskrivning, New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt
• Patienter med okontrollerad infektion kommer inte att registreras förrän infektionen är behandlad och under kontroll
• Varje psykiatrisk sjukdom som hindrar patienten från ett informerat samtycke
• Gravid eller ammar vid tidpunkten för inskrivningen
• Patienten har ett malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter en enteral administreringsväg
• Patienten har tidigare haft en kardiovaskulär, endokrinologisk, hepatisk, immunologisk metabolisk, neurologisk, psykiatrisk, lung-, njursjukdom eller något annat tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle negativt påverka hans/hennes deltagande i denna studie eller tolkning av studieresultaten