SNDX-5613 og Gilteritinib for behandling av residiverende eller refraktær FLT3-mutert akutt myeloid leukemi og samtidig MLL-omorganisering eller NPM1-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykke må innhentes før deltakelse i studien
• Alder ≥ 18 år på datoen for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF)

• Morfologisk bekreftet diagnose av følgende basert på 2022 Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering:

  • Tilbakefallende eller refraktær akutt myeloid leukemi med følgende:

    • Refraktær sykdom klassifisert som å ha mottatt 2 sykluser med intensiv induksjon eller 2 sykluser med hypometyleringsmiddel (HMA) + Venetoclax med vedvarende sykdom på ≥ 5 % blaster i benmargen og/eller gjenopptreden av perifere blaster
  • FLT-3 mutert sykdom av ITD eller TKD subtype, OG
  • MLL-omorganisering ELLER NPM1c-mutasjon
• Pasienter må få itrakonazol, ketokonazol, posakonazol eller vorikonazol (sterke CYP3A4-hemmere) for soppdrepende profylakse i minst 24 timer før innmelding og mens de er på SNDX-5613-behandling. Pasienter må ikke få noen andre sterke CYP3A4-hemmere/induktorer
• Ikke egnet for umiddelbar myeloablativ/intensiv kjemoterapi basert på etterforskers vurdering av alder, komorbiditeter, lokale retningslinjer, institusjonspraksis (noen eller alle disse)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (unntatt ved isolert Gilbert-syndrom)
• Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 (estimat basert på modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD) formel, av lokalt laboratorium)
• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som ejeksjonsfraksjon (EF) på ≥50 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
• Pasienten er i stand til å kommunisere med etterforskeren og har evnen til å overholde kravene til studieprosedyrene
• Deltakere i fertil alder må godta å ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ serum- eller uringraviditetstest på første dag av studiebehandlingen
• Deltakere som er i stand til å impregnere andre som har samleie med personer i fertil alder, må samtykke i å avstå fra samleie eller la partneren bruke 2 former for prevensjon fra screeningbesøket til 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen. De må også avstå fra sæddonasjon fra screeningbesøket inntil 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen
• Må kunne svelge studiemedisinene
• Eventuelle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter forsvant til ≤ grad 1 før påmelding, med unntak av ≤ grad 2 nevropati eller alopecia

• Pasienter mottar for øyeblikket ikke følgende terapier eller har avbrutt terapi basert på tidsperiodene nedenfor:

  • Strålebehandling: Minst 60 dager fra tidligere totalkroppsbestråling (TBI), kraniospinal stråling og/eller ≥ 50 % stråling av bekkenet, eller minst 14 dager fra lokal palliativ strålebehandling (liten port)
  • Stamcelleinfusjon: Minst 60 dager må ha gått fra hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) og minst 4 uker må ha gått fra donorlymfocyttinfusjon (DLI)
  • Immunterapi: Minst 42 dager siden tidligere immunterapi, inkludert tumorvaksiner og sjekkpunkthemmere, og minst 21 dager siden mottak av kimær antigenreseptorbehandling eller annen modifisert T-celleterapi
  • Antileukemiterapi***: Minst 14 dager, eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, siden fullføring av antileukemiterapi (for eksempel, men ikke begrenset til, småmolekylær eller cytotoksisk/myelosuppressiv behandling), med følgende unntak:
  • Hydroxyurea for cytoreduksjon kan initieres uten restriksjoner knyttet til tidspunktet for studiestart. Hydroxyurea kan fortsettes samtidig med SNDX-5613, med medisinsk monitor-godkjenning. Pasienter kan fortsette å motta profylaktisk intratekal kjemoterapi når som helst etter den behandlende legens skjønn
  • Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 7 dager siden avsluttet behandling med korttidsvirkende hematopoietiske vekstfaktorer og 14 dager med langtidsvirkende vekstfaktorer
  • Biologiske stoffer (f.eks. behandling med monoklonale antistoffer): Minst 90 dager, eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, siden fullført behandling med et antineoplastisk biologisk middel

  • Steroider: Minst 7 dager siden systemisk glukokortikoidbehandling, med mindre de får fysiologisk dosering (tilsvarer ≤10 mg prednison daglig for pasienter ≥ 18 år eller ≤10 mg/m^2/dag for pasienter

    • Tidligere behandling med gilteritinib er tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi
• Diagnostisering av ekstramedullær akutt myeloid leukemi (AML) basert på WHO 2022-klassifisering eller myeloid sarkom
• Mistenkt involvering av sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med historie med cerebrospinalvæske (CSF) involvering må ha dokumentert CSF-clearance før behandlingsstart

• Deltakere med tidligere malignitet, unntatt:

  • Deltakere med anamnese med tilstrekkelig behandlet malignitet der ingen systemisk kreftbehandling (nemlig kjemoterapi, strålebehandling eller kirurgi) er pågående eller nødvendig i løpet av studien
  • Deltakere som mottar adjuvant terapi som hormonbehandling er kvalifisert. Deltakere som utviklet terapirelaterte neoplasmer er imidlertid ikke kvalifisert
• Tidligere kjent allergi/følsomhet overfor komponenter av gilteritinib eller SNDX-5613. Tidligere behandling med gilteritinib er tillatt og utelukker ikke en pasient
• Pasienten er seropositiv med humant immunsviktvirus (HIV) eller har aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien. For pasienter med tegn på kronisk HBV-infeksjon, må HBV-virusmengden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Personer med en historie med HCV-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcf) > 450 på tidspunktet for screening
• Klinisk signifikant ventrikkelarytmi (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi, hjerteinfarkt innen 2 måneder før innmelding, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt
• Pasienter med ukontrollert infeksjon vil ikke bli registrert før infeksjonen er behandlet og under kontroll
• Enhver psykiatrisk sykdom som hindrer pasienten i å behandle informert samtykke
• Gravid eller ammende ved påmelding
• Pasienten har et malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker en enteral administrasjonsvei
• Pasienten har tidligere hatt en kardiovaskulær, endokrinologisk, hepatisk, immunologisk metabolsk, nevrologisk, psykiatrisk, lunge-, nyresykdom eller en hvilken som helst annen tilstand som etter etterforskerens oppfatning ville ha negativ innvirkning på hans/hennes deltakelse i denne studien eller tolkning av studieresultater