SNDX-5613 a Gilteritinib pro léčbu recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémie s mutací FLT3 a souběžné přestavby MLL nebo mutace NPM1

Kritéria pro zařazení:

• Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas
• Věk ≥ 18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)

• Morfologicky potvrzená diagnóza na základě klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2022:

  • Recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémie s následujícím:

    • Refrakterní onemocnění klasifikované jako 2 cykly intenzivní indukce nebo 2 cykly hypomethylační látky (HMA) + Venetoclax s přetrvávajícím onemocněním ≥ 5 % blastů v kostní dřeni a/nebo znovuobjevením periferních blastů
  • FLT-3 mutované onemocnění podtypu ITD nebo TKD, AND
  • MLL-přeskupení NEBO mutace NPM1c
• Pacienti musí dostávat itrakonazol, ketokonazol, posakonazol nebo vorikonazol (silné inhibitory CYP3A4) k antifungální profylaxi po dobu nejméně 24 hodin před zařazením a během léčby SNDX-5613. Pacienti nesmí užívat žádné jiné silné inhibitory/induktory CYP3A4
• Nevhodné pro okamžitou myeloablativní/intenzivní chemoterapii na základě posouzení zkoušejícího zkoušejícího z hlediska věku, komorbidit, místních doporučení, institucionální praxe (některé nebo všechny z nich)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (s výjimkou případů izolovaného Gilbertova syndromu)
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 (odhad založený na vzorci Modifikace stravy při onemocnění ledvin (MDRD) podle místní laboratoře)
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce (EF) ≥50 % podle echokardiogramu nebo multigovaného akvizičního (MUGA) skenu
• Pacient je schopen komunikovat se zkoušejícím a má schopnost vyhovět požadavkům postupů studie
• Účastníci ve fertilním věku musí souhlasit s negativním těhotenským testem v séru při screeningu a negativním těhotenským testem v séru nebo moči v první den studijní léčby
• Účastníci, kteří jsou schopni oplodnit ostatní, kteří mají pohlavní styk s osobami ve fertilním věku, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo že jejich partner použije 2 formy antikoncepce od screeningové návštěvy do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby. Musí se také zdržet darování spermatu ze screeningové návštěvy do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Musí být schopen spolknout studované léky
• Jakékoli předchozí toxicity související s léčbou vymizely před zařazením do ≤ 1. stupně, s výjimkou neuropatie nebo alopecie ≤ 2. stupně

• Pacienti v současné době nedostávají následující terapie nebo léčbu přerušili na základě níže uvedených časových období:

  • Radiační terapie: Minimálně 60 dní od předchozího celkového ozáření těla (TBI), kraniospinálního ozáření a/nebo ≥ 50% ozáření pánve nebo alespoň 14 dní od lokální paliativní radiační terapie (malý port)
  • Infuze kmenových buněk: Od transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) musí uplynout alespoň 60 dní a od infuze dárcovských lymfocytů (DLI) musí uplynout alespoň 4 týdny.
  • Imunoterapie: Nejméně 42 dnů od předchozí imunoterapie, včetně nádorových vakcín a inhibitorů kontrolních bodů, a nejméně 21 dnů od přijetí terapie chimérickým antigenním receptorem nebo jiné modifikované terapie T lymfocyty
  • Antileukemická terapie***: Minimálně 14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, od dokončení antileukemické terapie (například, ale bez omezení na malé molekuly nebo cytotoxická/myelosupresivní terapie), s následujícími výjimkami:
  • Hydroxymočovina pro cytoredukci může být zahájena bez omezení souvisejícího s načasováním vstupu do studie. Hydroxymočovina může pokračovat současně s SNDX-5613 se souhlasem lékařského monitoru. Pacienti mohou pokračovat v profylaktické intratekální chemoterapii kdykoli podle uvážení ošetřujícího lékaře
  • Hematopoetické růstové faktory: Minimálně 7 dní od ukončení léčby krátkodobě působícími růstovými faktory krvetvorby a 14 dní dlouhodobě působícími růstovými faktory
  • Biologická léčiva (např. léčba monoklonálními protilátkami): Minimálně 90 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, od dokončení terapie antineoplastickým biologickým činidlem

  • Steroidy: Nejméně 7 dní od systémové terapie glukokortikoidy, pokud nedostává fyziologické dávkování (ekvivalentní ≤10 mg prednisonu denně pro pacienty ≥ 18 let nebo ≤10 mg/m^2/den pro pacienty

    • Předchozí léčba gilteritinibem je povolena

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza akutní promyelocytární leukémie
• Diagnóza extramedulární akutní myeloidní leukémie (AML) na základě klasifikace WHO 2022 nebo myeloidního sarkomu
• Podezření na postižení centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s anamnézou postižení mozkomíšního moku (CSF) musí mít zdokumentovanou clearance mozkomíšního moku před zahájením léčby

• Účastníci s předchozím maligním onemocněním, kromě:

  • Účastníci s anamnézou adekvátně léčené malignity, u které v průběhu studie neprobíhá nebo není vyžadována žádná protinádorová systémová léčba (zejména chemoterapie, radioterapie nebo chirurgický zákrok)
  • Účastníci, kteří dostávají adjuvantní terapii, jako je hormonální terapie, jsou způsobilí. Účastníci, u kterých se vyvinuly novotvary související s léčbou, však nejsou způsobilí
• Předchozí známá alergie/citlivost na složky gilteritinibu nebo SNDX-5613. Předchozí léčba gilteritinibem je povolena a nevylučuje pacienta
• Pacient je séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo má aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Do této studie jsou vhodní pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. U pacientů s prokázanou chronickou infekcí HBV musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována. Jedinci s infekcí HCV v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Fridericiin korigovaný QT interval (QTcf) > 450 v době screeningu
• Klinicky významná ventrikulární arytmie (např. komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, nestabilní anginy pectoris, závažné srdeční arytmie, infarktu myokardu během 2 měsíců před zařazením, srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA)
• Pacienti s nekontrolovanou infekcí nebudou zařazeni, dokud nebude infekce léčena a pod kontrolou
• Jakékoli psychiatrické onemocnění, které pacientovi brání v procesu informovaného souhlasu
• Těhotné nebo kojící v době zápisu
• Pacient má malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Pacient má v anamnéze kardiovaskulární, endokrinologické, jaterní, imunologické metabolické, neurologické, psychiatrické, plicní, ledvinové onemocnění nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl nepříznivě ovlivnit jeho/její účast v této studii nebo interpretaci výsledků studie