SNDX-5613 et giltéritinib pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire avec mutation FLT3 et du réarrangement MLL concomitant ou de la mutation NPM1

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude
• Âge ≥ 18 ans à la date de signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)

• Diagnostic morphologiquement confirmé des éléments suivants, basé sur la classification 2022 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) :

  • Leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire avec les éléments suivants :

    • Maladie réfractaire classée comme ayant reçu 2 cycles d'induction intensive ou 2 cycles d'agent hypométhylant (HMA) + Vénétoclax avec maladie persistante de ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse et/ou réapparition de blastes périphériques
  • Maladie mutée FLT-3 du sous-type ITD ou TKD, ET
  • Réarrangement MLL OU mutation NPM1c
• Les patients doivent recevoir de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole ou du voriconazole (puissants inhibiteurs du CYP3A4) pour une prophylaxie antifongique pendant au moins 24 heures avant l'inscription et pendant le traitement par SNDX-5613. Les patients ne doivent pas recevoir d’autres inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4.
• Ne convient pas à une chimiothérapie myéloablative/intensive immédiate sur la base de l'évaluation par l'investigateur de l'âge, des comorbidités, des directives locales, de la pratique institutionnelle (tout ou partie de ces éléments)
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert isolé)
• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 (estimation basée sur la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD), par le laboratoire local)
• Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction d'éjection (FE) ≥ 50 % par échocardiogramme ou par acquisition multigated (MUGA)
• Le patient est capable de communiquer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences des procédures de l'étude.
• Les participantes en âge de procréer doivent accepter de subir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse sérique ou urinaire négatif le premier jour du traitement à l'étude.
• Les participantes capables de féconder d'autres personnes ayant des rapports sexuels avec des personnes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou de demander à leur partenaire d'utiliser 2 formes de contraception depuis la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Ils doivent également s'abstenir de tout don de sperme lors de la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Doit être capable d'avaler les médicaments de l'étude
• Toute toxicité antérieure liée au traitement s'est résolue à un grade ≤ 1 avant l'inscription, à l'exception d'une neuropathie ou d'une alopécie de grade ≤ 2.

• Les patients ne reçoivent pas actuellement les traitements suivants ou ont arrêté le traitement en fonction des périodes ci-dessous :

  • Radiothérapie : Au moins 60 jours après une irradiation corporelle totale (TCC), une radiothérapie craniospinale et/ou une radiothérapie ≥ 50 % du bassin, ou au moins 14 jours après une radiothérapie palliative locale (petit port)
  • Perfusion de cellules souches : au moins 60 jours doivent s'être écoulés depuis la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la perfusion de lymphocytes d'un donneur (DLI)
  • Immunothérapie : au moins 42 jours depuis la réception d'une immunothérapie antérieure, y compris les vaccins contre les tumeurs et les inhibiteurs de points de contrôle, et au moins 21 jours depuis la réception d'un traitement par récepteurs d'antigènes chimériques ou d'un autre traitement par cellules T modifiées
  • Traitement antileucémique*** : Au moins 14 jours, ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, depuis la fin du traitement antileucémique (par exemple, mais sans s'y limiter, un traitement à petites molécules ou un traitement cytotoxique/myélosuppresseur), avec les exceptions suivantes :
  • L'hydroxyurée pour la cytoréduction peut être initiée sans restriction liée au moment de l'entrée à l'étude. L'hydroxyurée peut être poursuivie en concomitance avec le SNDX-5613, avec l'approbation d'un moniteur médical. Les patients peuvent continuer à recevoir une chimiothérapie intrathécale prophylactique à tout moment, à la discrétion du médecin traitant.
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec des facteurs de croissance hématopoïétiques à courte durée d'action et 14 jours avec des facteurs de croissance à action prolongée
  • Produits biologiques (par exemple, traitement par anticorps monoclonaux) : Au moins 90 jours, ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, depuis la fin du traitement avec un agent biologique antinéoplasique.

  • Stéroïdes : au moins 7 jours depuis le traitement par glucocorticoïdes systémiques, à moins de recevoir une dose physiologique (équivalente à ≤ 10 mg de prednisone par jour pour les patients ≥ 18 ans ou ≤ 10 mg/m^2 /jour pour les patients

    • Un traitement préalable par giltéritinib est autorisé

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de la leucémie promyélocytaire aiguë
• Diagnostic de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) extra-médullaire selon la classification OMS 2022 ou sarcome myéloïde
• Atteinte suspectée du système nerveux central (SNC). Les patients ayant des antécédents d'atteinte du liquide céphalo-rachidien (LCR) doivent avoir une clairance documentée du LCR avant le début du traitement.

• Participants ayant déjà eu une tumeur maligne, sauf :

  • Participants ayant des antécédents de tumeur maligne correctement traitée pour laquelle aucun traitement systémique anticancéreux (à savoir chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie) n'est en cours ou requis au cours de l'étude.
  • Les participants qui reçoivent un traitement adjuvant tel qu'un traitement hormonal sont éligibles. Cependant, les participants qui ont développé des néoplasmes liés au traitement ne sont pas éligibles.
• Allergie/sensibilité connue antérieure aux composants du giltéritinib ou du SNDX-5613. Un traitement préalable par giltéritinib est autorisé et n'exclut pas un patient
• Le patient est séropositif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou a une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai. Pour les patients présentant des signes d’infection chronique par le VHB, la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. Les personnes ayant des antécédents d’infection par le VHC doivent avoir été traitées et guéries. Pour les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.
• Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcf) > 450 au moment du dépistage
• Arythmie ventriculaire cliniquement significative (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans s'y limiter, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque grave, infarctus du myocarde dans les 2 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Les patients présentant une infection non contrôlée ne seront pas inscrits tant que l'infection n'est pas traitée et sous contrôle.
• Toute maladie psychiatrique qui empêche le patient d'accéder au processus de consentement éclairé
• Enceinte ou allaitante au moment de l'inscription
• Le patient présente un syndrome de malabsorption ou une autre condition empêchant une administration par voie entérale
• Le patient a des antécédents de maladie cardiovasculaire, endocrinologique, hépatique, immunologique, métabolique, neurologique, psychiatrique, pulmonaire, rénale ou de toute autre maladie qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à sa participation à cette étude ou à l'interprétation des résultats de l'étude.