SNDX-5613 и гилтеритиниб для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелолейкоза с мутацией FLT3 и одновременной перестройки MLL или мутации NPM1

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие должно быть получено до участия в исследовании.
• Возраст ≥ 18 лет на дату подписания формы информированного согласия (ICF)

• Морфологически подтвержденный диагноз на основании классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 года:

  • Рецидивирующий или рефрактерный острый миелолейкоз со следующими проявлениями:

    • Рефрактерное заболевание, классифицированное как получившее 2 цикла интенсивной индукции или 2 цикла гипометилирующего агента (ГМА) + венетоклакс с персистирующим заболеванием ≥ 5% бластов в костном мозге и/или повторным появлением периферических бластов.
  • Заболевание с мутацией FLT-3 подтипа ITD или TKD, И
  • Переаранжировка MLL ИЛИ мутация NPM1c
• Пациенты должны получать итраконазол, кетоконазол, позаконазол или вориконазол (сильные ингибиторы CYP3A4) для противогрибковой профилактики в течение как минимум 24 часов до включения в исследование и во время лечения SNDX-5613. Пациенты не должны получать другие сильные ингибиторы/индукторы CYP3A4.
• Не подходит для немедленной миелоаблативной/интенсивной химиотерапии на основании оценки исследователем возраста, сопутствующих заболеваний, местных рекомендаций, институциональной практики (любого или всех из них)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН)
• Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением случаев изолированного синдрома Жильбера)
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2 (оценка основана на формуле модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD), проведенной местной лабораторией)
• Адекватная сердечная функция определяется как фракция выброса (ФВ) ≥50% по данным эхокардиограммы или сканирования с несколькими воротами (MUGA).
• Пациент способен общаться с исследователем и имеет возможность соблюдать требования процедур исследования.
• Участники детородного возраста должны согласиться на отрицательный тест на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в первый день исследуемого лечения.
• Участники, способные оплодотворить других людей, вступающих в половые отношения с людьми детородного возраста, должны согласиться воздерживаться от полового акта или позволить своему партнеру использовать 2 формы контрацепции с момента скринингового визита до 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Они также должны воздерживаться от донорства спермы во время скринингового визита в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Должен иметь возможность глотать исследуемые препараты
• Любая предшествующая токсичность, связанная с лечением, разрешилась до степени ≤ 1 до включения в исследование, за исключением нейропатии или алопеции ≤ 2 степени.

• Пациенты в настоящее время не получают следующие виды терапии или прекратили терапию в указанные ниже периоды времени:

  • Лучевая терапия: не менее 60 дней после предшествующего общего облучения тела (ЧМТ), краниоспинальной радиации и/или ≥ 50% облучения таза или не менее 14 дней после местной паллиативной лучевой терапии (малый порт).
  • Инфузия стволовых клеток: после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) должно пройти не менее 60 дней, а после инфузии донорских лимфоцитов (DLI) должно пройти не менее 4 недель.
  • Иммунотерапия: не менее 42 дней с момента предшествующей иммунотерапии, включая противоопухолевые вакцины и ингибиторы контрольных точек, и не менее 21 дня с момента получения терапии химерными антигенными рецепторами или другой терапии модифицированными Т-клетками.
  • Противолейкемическая терапия***: не менее 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, с момента завершения противолейкемической терапии (например, помимо прочего, низкомолекулярной или цитотоксической/миелосупрессивной терапии), за следующими исключениями:
  • Применение гидроксимочевины для циторедукции можно начинать без ограничений, связанных со сроками включения в исследование. Прием гидроксимочевины можно продолжать одновременно с SNDX-5613 с разрешения врача. Пациенты могут продолжать получать профилактическую интратекальную химиотерапию в любое время по усмотрению лечащего врача.
  • Гематопоэтические факторы роста: не менее 7 дней после завершения терапии гематопоэтическими факторами роста короткого действия и 14 дней — факторами роста длительного действия.
  • Биологические препараты (например, терапия моноклональными антителами): не менее 90 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, с момента завершения терапии противоопухолевым биологическим препаратом.

  • Стероиды: не менее 7 дней после системной терапии глюкокортикоидами, если только они не получают физиологические дозы (эквивалентно ≤10 мг преднизолона в день для пациентов ≥ 18 лет или ≤10 мг/м^2/день для пациентов).

    • Разрешено предварительное лечение гилтеритинибом.

Критерий исключения:

• Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза
• Диагностика экстрамедуллярного острого миелолейкоза (ОМЛ) по классификации ВОЗ 2022 или миелоидной саркомы
• Подозрение на поражение центральной нервной системы (ЦНС). Пациенты с вовлечением спинномозговой жидкости (СМЖ) в анамнезе должны иметь документально подтвержденный клиренс спинномозговой жидкости до начала лечения.

• Участники с предшествующей злокачественностью, за исключением:

  • Участники с историей адекватного лечения злокачественных новообразований, для которых противораковая системная терапия (а именно химиотерапия, лучевая терапия или хирургическое вмешательство) не проводится или не требуется в ходе исследования.
  • К участию допускаются участники, получающие адъювантную терапию, такую ​​как гормональная терапия. Однако участники, у которых развились новообразования, связанные с терапией, не имеют права на участие в программе.
• Ранее известная аллергия/чувствительность к компонентам гилтеритиниба или SNDX-5613. Предварительное лечение гилтеритинибом разрешено и не исключает пациента.
• Пациент серопозитивен к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или имеет активную инфекцию вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). В этом исследовании могут участвовать ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев. У пациентов с признаками хронической инфекции ВГВ вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при проведении супрессивной терапии, если она показана. Лица, перенесшие инфекцию ВГС в анамнезе, должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Скорректированный интервал QT Фридерисии (QTcf) > 450 на момент скрининга
• Клинически значимая желудочковая аритмия (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или Torsades de pointes)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, нестабильную стенокардию, серьезную сердечную аритмию, инфаркт миокарда в течение 2 месяцев до включения в исследование, сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не будут включены в список до тех пор, пока инфекция не будет вылечена и взята под контроль.
• Любое психическое заболевание, которое препятствует пациенту получить информированное согласие.
• Беременность или кормление грудью на момент регистрации
• У пациента синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения.
• У пациента в анамнезе имеются сердечно-сосудистые, эндокринологические, печеночные, иммунологические, метаболические, неврологические, психиатрические, легочные, почечные заболевания или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может отрицательно повлиять на его/ее участие в этом исследовании или интерпретацию результатов исследования.