SNDX-5613 en gilteritinib voor de behandeling van recidiverende of refractaire FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie en gelijktijdige MLL-herschikking of NPM1-mutatie

Inclusiecriteria:

• Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen
• Leeftijd ≥ 18 jaar op de datum van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)

• Morfologisch bevestigde diagnose van het volgende, gebaseerd op de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2022:

  • Recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie met de volgende kenmerken:

    • Refractaire ziekte geclassificeerd als 2 cycli intensieve inductie of 2 cycli hypomethylerend middel (HMA) + Venetoclax met aanhoudende ziekte van ≥ 5% blasten in het beenmerg en/of het opnieuw verschijnen van perifere blasten
  • FLT-3-gemuteerde ziekte van het ITD- of TKD-subtype, AND
  • MLL-herschikking OF NPM1c-mutatie
• Patiënten moeten itraconazol, ketoconazol, posaconazol of voriconazol (sterke CYP3A4-remmers) krijgen voor antischimmelprofylaxe gedurende ten minste 24 uur voorafgaand aan deelname aan de studie en tijdens de behandeling met SNDX-5613. Patiënten mogen geen andere sterke CYP3A4-remmers/inductoren krijgen
• Niet geschikt voor onmiddellijke myeloablatieve/intensieve chemotherapie op basis van beoordeling door de onderzoeker van leeftijd, comorbiditeiten, lokale richtlijnen, institutionele praktijk (een of meer van deze)
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve in de setting van geïsoleerd Gilbert-syndroom)
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73m^2 (schatting gebaseerd op de formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), door plaatselijk laboratorium)
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als ejectiefractie (EF) van ≥50% door echocardiogram of multigated acquisition (MUGA) scan
• De patiënt kan met de onderzoeker communiceren en heeft de mogelijkheid om te voldoen aan de vereisten van de onderzoeksprocedures
• Deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met een negatieve serumzwangerschapstest bij screening en een negatieve serum- of urinezwangerschapstest op de eerste dag van de onderzoeksbehandeling
• Deelnemers die in staat zijn anderen te impregneren die geslachtsgemeenschap hebben met mensen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of hun partner twee vormen van anticonceptie te laten gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Ze moeten zich ook onthouden van spermadonatie vanaf het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Moet de onderzoeksmedicatie kunnen doorslikken
• Eventuele eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten verdwenen vóór inschrijving tot ≤ graad 1, met uitzondering van ≤ graad 2 neuropathie of alopecia

• Patiënten ontvangen momenteel niet de volgende therapieën of zijn gestopt met de behandeling op basis van de onderstaande perioden:

  • Radiotherapie: minimaal 60 dagen vanaf eerdere totale lichaamsbestraling (TBI), craniospinale bestraling en/of ≥ 50% bestraling van het bekken, of minimaal 14 dagen vanaf lokale palliatieve bestralingstherapie (kleine poort)
  • Stamcelinfusie: Er moeten ten minste 60 dagen zijn verstreken na de hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) en ten minste 4 weken moeten zijn verstreken na de donorlymfocyteninfusie (DLI)
  • Immunotherapie: minimaal 42 dagen sinds eerdere immunotherapie, inclusief tumorvaccins en controlepuntremmers, en minimaal 21 dagen sinds ontvangst van chimere antigeenreceptortherapie of andere gemodificeerde T-celtherapie
  • Antileukemietherapie***: Ten minste 14 dagen, of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee korter is, sinds de voltooiing van de antileukemische therapie (bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, therapie met kleine moleculen of cytotoxische/myelosuppressieve therapie), met de volgende uitzonderingen:
  • Hydroxyurea voor cytoreductie kan worden gestart zonder beperkingen met betrekking tot het tijdstip van deelname aan het onderzoek. Hydroxyurea kan gelijktijdig met SNDX-5613 worden voortgezet, met goedkeuring van een medische monitor. Patiënten kunnen op elk moment profylactische intrathecale chemotherapie blijven ontvangen, naar goeddunken van de behandelend arts
  • Hematopoëtische groeifactoren: minimaal 7 dagen na voltooiing van de behandeling met kortwerkende hematopoëtische groeifactoren en 14 dagen met langwerkende groeifactoren
  • Biologische geneesmiddelen (bijv. therapie met monoklonale antilichamen): Ten minste 90 dagen, of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, sinds de voltooiing van de behandeling met een antineoplastisch biologisch middel

  • Steroïden: Ten minste 7 dagen sinds de systemische behandeling met glucocorticoïden, tenzij ze een fysiologische dosering krijgen (equivalent aan ≤10 mg prednison per dag voor patiënten ≥ 18 jaar of ≤10 mg/m^2/dag voor patiënten

    • Voorafgaande behandeling met gilteritinib is toegestaan

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van acute promyelocytische leukemie
• Diagnose van extramedullaire acute myeloïde leukemie (AML) op basis van WHO 2022-classificatie of myeloïde sarcoom
• Vermoedelijke betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met een voorgeschiedenis van betrokkenheid van hersenvocht (CSF) moeten vóór aanvang van de behandeling de klaring van het hersenvocht hebben gedocumenteerd

• Deelnemers met een eerdere maligniteit, behalve:

  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van adequaat behandelde maligniteit waarvoor geen systemische therapie tegen kanker (namelijk chemotherapie, radiotherapie of chirurgie) aan de gang is of vereist is tijdens de loop van het onderzoek
  • Deelnemers die adjuvante therapie krijgen, zoals hormoontherapie, komen in aanmerking. Deelnemers die therapiegerelateerde neoplasmata ontwikkelden, komen echter niet in aanmerking
• Eerder bekende allergie/gevoeligheid voor componenten van gilteritinib of SNDX-5613. Voorafgaande behandeling met gilteritinib is toegestaan ​​en sluit een patiënt niet uit
• De patiënt is seropositief met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of heeft een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie. Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische HBV-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Personen met een voorgeschiedenis van HCV-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcf) > 450 op het moment van screening
• Klinisch significante ventriculaire aritmie (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen, myocardinfarct binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie worden pas opgenomen als de infectie is behandeld en onder controle is
• Elke psychiatrische ziekte die de patiënt verhindert om geïnformeerde toestemming te geven
• Zwanger of borstvoeding op het moment van inschrijving
• De patiënt heeft een malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die een enterale toedieningsweg onmogelijk maakt
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een cardiovasculaire, endocrinologische, lever-, immunologische, metabolische, neurologische, psychiatrische, long-, nierziekte of enige andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker een negatieve invloed zou hebben op zijn/haar deelname aan dit onderzoek of de interpretatie van de onderzoeksresultaten