SNDX-5613 i gilterytynib w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 i współistniejącą rearanżacją MLL lub mutacją NPM1

Kryteria przyjęcia:

• Przed przystąpieniem do badania należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę
• Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody (ICF)

• Morfologicznie potwierdzona diagnoza na podstawie klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2022 r.:

  • Nawracająca lub oporna na leczenie ostra białaczka szpikowa z następującymi objawami:

    • Choroba oporna na leczenie, sklasyfikowana jako po 2 cyklach intensywnej indukcji lub 2 cyklach środka hipometylującego (HMA) + wenetoklaks z utrzymującą się chorobą wynoszącą ≥ 5% komórek blastycznych w szpiku kostnym i/lub ponownym pojawieniem się blastów obwodowych
  • Choroba z mutacją FLT-3 podtypu ITD lub TKD ORAZ
  • Przegrupowanie MLL LUB mutacja NPM1c
• Pacjenci muszą otrzymywać itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol lub worykonazol (silne inhibitory CYP3A4) w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej przez co najmniej 24 godziny przed włączeniem do badania oraz podczas leczenia SNDX-5613. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych silnych inhibitorów/induktorów CYP3A4
• Nie nadaje się do natychmiastowej chemioterapii mieloablacyjnej/intensywnej w oparciu o ocenę badacza dotyczącą wieku, chorób współistniejących, lokalnych wytycznych, praktyki instytucjonalnej (którekolwiek lub wszystkie z nich)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0, 1 lub 2
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem izolowanego zespołu Gilberta)
• Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 (oszacowanie na podstawie wzoru modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) przeprowadzonego przez lokalne laboratorium)
• Prawidłowa czynność serca zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa (EF) wynosząca ≥50% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu wielobramkowym (MUGA)
• Pacjent potrafi komunikować się z badaczem i potrafi dostosować się do wymagań procedur badania
• Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na uzyskanie ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy lub moczu w pierwszym dniu leczenia objętego badaniem
• Uczestniczki zdolne do zapłodnienia innych osób mających stosunek płciowy z osobami w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na powstrzymanie się od współżycia lub nakazanie swojemu partnerowi stosowania 2 form antykoncepcji od wizyty przesiewowej do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Muszą także powstrzymać się od oddawania nasienia przed wizytą przesiewową do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Musi być w stanie połknąć badane leki
• Wszelkie toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1 przed włączeniem do badania, z wyjątkiem neuropatii lub łysienia stopnia ≤ 2

• Pacjenci nie otrzymują obecnie następujących terapii lub przerwali terapię w oparciu o poniższe okresy:

  • Radioterapia: Co najmniej 60 dni od wcześniejszego napromieniania całego ciała (TBI), napromieniania czaszkowo-rdzeniowego i/lub ≥ 50% napromieniania miednicy lub co najmniej 14 dni od miejscowej radioterapii paliatywnej (mały port)
  • Wlew komórek macierzystych: od przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) musi upłynąć co najmniej 60 dni i od wlewu limfocytów dawcy (DLI) muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie
  • Immunoterapia: Co najmniej 42 dni od wcześniejszej immunoterapii, w tym szczepionek przeciwnowotworowych i inhibitorów punktów kontrolnych, i co najmniej 21 dni od otrzymania terapii chimerycznym receptorem antygenowym lub innej zmodyfikowanej terapii limfocytami T
  • Terapia przeciwbiałaczkowa***: Co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest krótszy, od zakończenia terapii przeciwbiałaczkowej (na przykład, ale nie wyłącznie, terapii małocząsteczkowej lub terapii cytotoksycznej/mielosupresyjnej), z następującymi wyjątkami:
  • Można rozpocząć podawanie hydroksymocznika w celu cytoredukcji bez ograniczeń związanych z momentem rozpoczęcia badania. Hydroksymocznik można kontynuować jednocześnie z SNDX-5613, za zgodą monitora medycznego. Pacjenci mogą w dowolnym momencie kontynuować profilaktyczną chemioterapię dokanałową, według uznania lekarza prowadzącego
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii krótko działającymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu i 14 dni długo działającymi czynnikami wzrostu
  • Leki biologiczne (np. terapia przeciwciałami monoklonalnymi): Co najmniej 90 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest krótszy, od zakończenia terapii przeciwnowotworowym lekiem biologicznym

  • Steroidy: Co najmniej 7 dni od ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami, chyba że podano dawki fizjologiczne (równoważne ≤10 mg prednizonu na dobę dla pacjentów w wieku ≥ 18 lat lub ≤10 mg/m^2/dobę dla pacjentów

    • Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie gilterytynibem

Kryteria wyłączenia:

• Diagnostyka ostrej białaczki promielocytowej
• Diagnostyka pozaszpikowej ostrej białaczki szpikowej (AML) na podstawie klasyfikacji WHO 2022 lub mięsaka szpikowego
• Podejrzewa się zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z zajęciem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w wywiadzie muszą udokumentować usunięcie płynu mózgowo-rdzeniowego przed rozpoczęciem leczenia

• Uczestnicy z wcześniejszym nowotworem złośliwym, z wyjątkiem:

  • Uczestnicy z odpowiednio leczonym nowotworem złośliwym w wywiadzie, w przypadku którego nie jest prowadzone żadne ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (tj. chemioterapia, radioterapia lub zabieg chirurgiczny) ani nie jest wymagane w trakcie badania
  • Kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymują terapię uzupełniającą, taką jak terapia hormonalna. Jednakże uczestnicy, u których rozwinęły się nowotwory związane z terapią, nie kwalifikują się
• Znana wcześniej alergia/wrażliwość na składniki gilterytynibu lub SNDX-5613. Wcześniejsze leczenie gilterytynibem jest dozwolone i nie wyklucza pacjenta
• Pacjent jest seropozytywny w stosunku do ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub ma aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Do badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV, poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy. W przypadku pacjentów z cechami przewlekłego zakażenia HBV miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Osoby, które przebyły zakażenie HCV, muszą zostać poddane leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się do leczenia, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Skorygowany odstęp QT (QTcf) Fridericii > 450 w momencie badania przesiewowego
• Klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi niestabilna dusznica bolesna, poważna arytmia serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem, niewydolność serca klasy III lub IV New York Heart Association (NYHA)
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie zostaną zapisani do czasu, aż infekcja zostanie wyleczona i pod kontrolą
• Jakakolwiek choroba psychiczna uniemożliwiająca pacjentowi uzyskanie świadomej zgody
• Ciąża lub karmienie piersią w momencie rejestracji
• U pacjenta występuje zespół złego wchłaniania lub inny stan uniemożliwiający podanie dojelitowe
• Pacjent ma w wywiadzie chorobę sercowo-naczyniową, endokrynologiczną, wątrobową, immunologiczną, metaboliczną, neurologiczną, psychiatryczną, płucną, nerkową lub jakąkolwiek inną chorobę, która w opinii badacza mogłaby niekorzystnie wpłynąć na jego udział w tym badaniu lub interpretację wyników badania