SNDX-5613 e Gilteritinibe para o tratamento de leucemia mieloide aguda com mutação FLT3 recidivante ou refratária e rearranjo MLL concomitante ou mutação NPM1

Critério de inclusão:

• O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo
• Idade ≥ 18 anos na data de assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)

• Diagnóstico morfologicamente confirmado do seguinte com base na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022:

  • Leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária com o seguinte:

    • Doença refratária classificada como tendo recebido 2 ciclos de indução intensiva ou 2 ciclos de agente hipometilante (HMA) + Venetoclax com doença persistente de ≥ 5% de blastos na medula óssea e/ou reaparecimento de blastos periféricos
  • Doença com mutação FLT-3 do subtipo ITD ou TKD, E
  • Rearranjo MLL OU mutação NPM1c
• Os pacientes devem receber itraconazol, cetoconazol, posaconazol ou voriconazol (inibidores fortes do CYP3A4) para profilaxia antifúngica por pelo menos 24 horas antes da inscrição e durante o tratamento com SNDX-5613. Os pacientes não devem estar recebendo quaisquer outros inibidores/indutores fortes do CYP3A4
• Não é adequado para quimioterapia mieloablativa/intensiva imediata com base na avaliação do investigador sobre idade, comorbidades, diretrizes locais, prática institucional (qualquer um ou todos estes)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × limite superior do normal (ULN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (exceto no contexto de síndrome de Gilbert isolada)
• Taxa estimada de filtração glomerular (TFGe) ≥ 60 mL/min/1,73m^2 (estimativa baseada na fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), por laboratório local)
• Função cardíaca adequada definida como fração de ejeção (FE) ≥50% por ecocardiograma ou varredura de aquisição multigate (MUGA)
• O paciente é capaz de se comunicar com o investigador e de cumprir os requisitos dos procedimentos do estudo
• Os participantes com potencial para engravidar devem concordar em ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez sérico ou urinário negativo no primeiro dia de tratamento do estudo
• Os participantes capazes de engravidar outras pessoas que estão tendo relações sexuais com pessoas com potencial para engravidar devem concordar em se abster de relações sexuais ou fazer com que seu parceiro use 2 formas de contracepção desde a consulta de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. Eles também devem abster-se de doar esperma desde a consulta de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Deve ser capaz de engolir os medicamentos do estudo
• Quaisquer toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento foram resolvidas para ≤ grau 1 antes da inscrição, com exceção de neuropatia ou alopecia ≤ grau 2

• Os pacientes não estão atualmente recebendo as seguintes terapias ou interromperam a terapia com base nos períodos de tempo abaixo:

  • Radioterapia: Pelo menos 60 dias após irradiação corporal total (TBI) anterior, radiação cranioespinhal e/ou ≥ 50% de radiação da pelve, ou pelo menos 14 dias de radioterapia paliativa local (pequena porta)
  • Infusão de células-tronco: Pelo menos 60 dias devem ter decorrido desde o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a infusão de linfócitos do doador (DLI)
  • Imunoterapia: Pelo menos 42 dias desde a imunoterapia anterior, incluindo vacinas contra tumores e inibidores de checkpoint, e pelo menos 21 dias desde o recebimento da terapia com receptor de antígeno quimérico ou outra terapia com células T modificadas
  • Terapia antileucêmica***: Pelo menos 14 dias, ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, desde a conclusão da terapia antileucêmica (por exemplo, mas não limitada a, terapia de moléculas pequenas ou citotóxica/mielossupressora), com as seguintes exceções:
  • A hidroxiureia para citorredução pode ser iniciada sem restrições relacionadas ao momento de entrada no estudo. A hidroxiureia pode ser continuada concomitantemente com SNDX-5613, com aprovação do monitor médico. Os pacientes podem continuar a receber quimioterapia intratecal profilática a qualquer momento, a critério do médico assistente.
  • Fatores de Crescimento Hematopoiético: Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com fatores de crescimento hematopoiéticos de ação curta e 14 dias com fatores de crescimento de ação prolongada
  • Produtos biológicos (por exemplo, terapia com anticorpos monoclonais): Pelo menos 90 dias, ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, desde o término da terapia com um agente biológico antineoplásico

  • Esteróides: Pelo menos 7 dias desde a terapia sistêmica com glicocorticóides, a menos que receba dosagem fisiológica (equivalente a ≤10 mg de prednisona por dia para pacientes ≥ 18 anos ou ≤10 mg/m^2 /dia para pacientes

    • O tratamento prévio com gilteritinibe é permitido

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda
• Diagnóstico de leucemia mieloide aguda extramedular (LMA) com base na classificação da OMS 2022 ou sarcoma mieloide
• Suspeita de envolvimento do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com histórico de envolvimento do líquido cefalorraquidiano (LCR) devem ter depuração documentada do LCR antes do início do tratamento

• Participantes com malignidade prévia, exceto:

  • Participantes com histórico de malignidade tratada adequadamente para a qual nenhuma terapia sistêmica anticâncer (ou seja, quimioterapia, radioterapia ou cirurgia) está em andamento ou é necessária durante o curso do estudo
  • Os participantes que estão recebendo terapia adjuvante, como terapia hormonal, são elegíveis. No entanto, os participantes que desenvolveram neoplasias relacionadas à terapia não são elegíveis
• Alergia/sensibilidade prévia conhecida aos componentes do gilteritinibe ou SNDX-5613. O tratamento prévio com gilteritinibe é permitido e não exclui um paciente
• O paciente é soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tem infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo. Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo VHB, a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Indivíduos com histórico de infecção pelo VHC devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável
• Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcf) > 450 no momento da triagem
• Arritmia ventricular clinicamente significativa (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes)
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, angina de peito instável, arritmia cardíaca grave, enfarte do miocárdio nos 2 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
• Pacientes com infecção não controlada não serão inscritos até que a infecção seja tratada e sob controle
• Qualquer doença psiquiátrica que impeça o paciente do processo de consentimento informado
• Grávida ou amamentando no momento da inscrição
• O paciente tem uma síndrome de má absorção ou outra condição que impede uma via de administração enteral
• O paciente tem histórico de doença cardiovascular, endocrinológica, hepática, metabólica imunológica, neurológica, psiquiátrica, pulmonar, renal ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, afetaria adversamente sua participação neste estudo ou interpretação dos resultados do estudo