SNDX-5613 og Gilteritinib til behandling af recidiverende eller refraktær FLT3-muteret akut myeloid leukæmi og samtidig MLL-omlejring eller NPM1-mutation

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke skal indhentes inden deltagelse i undersøgelsen
• Alder ≥ 18 år på datoen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)

• Morfologisk bekræftet diagnose af følgende baseret på 2022 World Health Organization (WHO) klassifikation:

  • Tilbagefaldende eller refraktær akut myeloid leukæmi med følgende:

    • Refraktær sygdom klassificeret som at have modtaget 2 cyklusser af intensiv induktion eller 2 cyklusser af hypomethylating agent (HMA) + Venetoclax med persisterende sygdom på ≥ 5 % blaster i knoglemarven og/eller genopkomst af perifere blaster
  • FLT-3 muteret sygdom af ITD eller TKD undertypen, OG
  • MLL-omlejring ELLER NPM1c-mutation
• Patienter skal have itraconazol, ketoconazol, posaconazol eller voriconazol (stærke CYP3A4-hæmmere) til antifungal profylakse i mindst 24 timer før indskrivning og under SNDX-5613-behandling. Patienterne må ikke få andre stærke CYP3A4-hæmmere/inducere
• Ikke egnet til øjeblikkelig myeloablativ/intensiv kemoterapi baseret på investigator vurdering af alder, følgesygdomme, lokale retningslinjer, institutionel praksis (enhver eller alle af disse)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (undtagen i tilfælde af isoleret Gilbert syndrom)
• Estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 (estimat baseret på modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) formel, af lokalt laboratorium)
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som ejektionsfraktion (EF) på ≥50 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning
• Patienten er i stand til at kommunikere med investigator og har evnen til at overholde kravene i undersøgelsesprocedurerne
• Deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at få en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ serum- eller uringraviditetstest på den første dag af undersøgelsesbehandlingen
• Deltagere, der er i stand til at imprægnere andre, der har samleje med personer i den fødedygtige alder, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller lade deres partner bruge 2 former for prævention fra screeningsbesøget til 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. De skal også afstå fra sæddonation fra screeningsbesøget indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Skal kunne sluge undersøgelsesmedicinen
• Enhver tidligere behandlingsrelateret toksicitet forsvandt til ≤ grad 1 før indskrivning, med undtagelse af ≤ grad 2 neuropati eller alopeci

• Patienter modtager ikke i øjeblikket følgende behandlinger eller har afbrudt behandlingen baseret på nedenstående tidsperioder:

  • Strålebehandling: Mindst 60 dage fra forudgående total kropsbestråling (TBI), kraniospinal stråling og/eller ≥ 50 % stråling af bækkenet, eller mindst 14 dage fra lokal palliativ strålebehandling (lille port)
  • Stamcelleinfusion: Der skal være gået mindst 60 dage fra hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), og der skal være gået mindst 4 uger fra donorlymfocytinfusion (DLI)
  • Immunterapi: Mindst 42 dage siden forudgående immunterapi, inklusive tumorvacciner og checkpoint-hæmmere, og mindst 21 dage siden modtagelse af kimær antigenreceptorbehandling eller anden modificeret T-celleterapi
  • Antileukæmiterapi***: Mindst 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, siden afslutningen af ​​antileukæmisk behandling (for eksempel, men ikke begrænset til, lille molekyle eller cytotoksisk/myelosuppressiv behandling), med følgende undtagelser:
  • Hydroxyurea til cytoreduktion kan påbegyndes uden begrænsning relateret til tidspunktet for studiestart. Hydroxyurea kan fortsættes samtidig med SNDX-5613 med en medicinsk monitors godkendelse. Patienter kan fortsætte med at modtage profylaktisk intratekal kemoterapi til enhver tid efter den behandlende læges skøn
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med korttidsvirkende hæmatopoietiske vækstfaktorer og 14 dage med langtidsvirkende vækstfaktorer
  • Biologiske lægemidler (f.eks. behandling med monoklonale antistoffer): Mindst 90 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, siden afslutningen af ​​behandlingen med et antineoplastisk biologisk middel

  • Steroider: Mindst 7 dage siden systemisk glukokortikoidbehandling, medmindre de modtager fysiologisk dosering (svarende til ≤10 mg prednison dagligt for patienter ≥ 18 år eller ≤10 mg/m^2/dag for patienter

    • Forudgående behandling med gilteritinib er tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi
• Diagnose af ekstra-medullær akut myeloid leukæmi (AML) baseret på WHO 2022-klassificering eller myeloid sarkom
• Mistænkt involvering af centralnervesystemet (CNS). Patienter med historie med cerebrospinalvæske (CSF) involvering skal have dokumenteret CSF-clearance før behandlingsstart

• Deltagere med tidligere malignitet, undtagen:

  • Deltagere med anamnese med tilstrækkeligt behandlet malignitet, for hvilken der ikke er igangværende eller påkrævet anticancer systemisk terapi (nemlig kemoterapi, strålebehandling eller kirurgi) i løbet af undersøgelsen
  • Deltagere, der modtager adjuverende terapi såsom hormonbehandling, er kvalificerede. Deltagere, der udviklede terapirelaterede neoplasmer, er dog ikke kvalificerede
• Tidligere kendt allergi/følsomhed over for komponenter af gilteritinib eller SNDX-5613. Forudgående behandling med gilteritinib er tilladt og udelukker ikke en patient
• Patienten er seropositiv med human immundefektvirus (HIV) eller har aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. For patienter med tegn på kronisk HBV-infektion skal HBV-virusmængden ikke kunne påvises ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Personer med en historie med HCV-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Fridericias korrigerede QT-interval (QTcf) > 450 på tidspunktet for screening
• Klinisk signifikant ventrikulær arytmi (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi, myokardieinfarkt inden for 2 måneder før tilmelding, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
• Patienter med ukontrolleret infektion vil ikke blive indskrevet, før infektionen er behandlet og under kontrol
• Enhver psykiatrisk sygdom, der forhindrer patienten i en informeret samtykkeproces
• Gravid eller ammende på tilmeldingstidspunktet
• Patienten har et malabsorptionssyndrom eller en anden tilstand, der udelukker en enteral administrationsvej
• Patienten har tidligere haft en kardiovaskulær, endokrinologisk, hepatisk, immunologisk metabolisk, neurologisk, psykiatrisk, lunge-, nyresygdom eller en hvilken som helst anden tilstand, som efter investigators mening ville have en negativ indvirkning på hans/hendes deltagelse i denne undersøgelse eller fortolkning af undersøgelsesresultater