Parkinsonin taudin vasteen eston kortikaalinen elektrofysiologia

Parkinsonin tautia (PD) sairastaville potilaille kehittyy yleensä vaikeuksia toimeenpanotoiminnassa johtuen hermosolujen rappeutumisesta hermosolujen verkostoissa, joihin liittyy prefrontaalinen aivokuori ja tyviganglioiden assosiatiiviset alueet, jopa taudin alkuvaiheessa. Johdon kognitiiviset toiminnot ohjaavat käyttäytymistä kohti tavoitetta ja muokkaavat toimia muuttuvien vaatimusten mukaisiksi. Yksi toimeenpanovallan avainkomponenteista on kyky peruuttaa tai estää tavanomaiset vastaukset. Motorisen vasteen esto on kriittistä jokapäiväisessä elämässä esimerkiksi tien ylittämisen lopettamiseksi, kun kiipeävä auto ilmestyy. Potilailla, joilla on PD, näiden estomekanismien epäonnistuminen voi ilmetä esimerkiksi kyvyttömyytenä lopettaa kiukkuista kävelyä tai impulsiivisena hyppäämisenä tuolista ja tasapainon menettämisenä. Sen lisäksi, että motoristen vasteiden pysäyttäminen tai estäminen epäonnistuu, PD-potilaat ovat myös alttiita impulsiivuudelle ja pakko-oireille, jotka johtavat käyttäytymiseen, kuten ylensyömiseen tai uhkapeleihin. Noin 15-20 %:lla PD-potilaista diagnosoidaan impulssikontrollihäiriöitä, joita dopaminergiset lääkkeet voivat pahentaa. Lisäksi PD-potilaat, joilla on syvää aivostimulaatiota (DBS), voivat kehittää ylimääräisiä toimintahäiriöitä. Kun otetaan huomioon toimeenpanoelinten toimintahäiriöiden yleisyys, tämän ongelman arkipäiväinen merkitys ja yhteys PD-hoitoihin, sairauden tai hoidon aiheuttamat muutokset estokontrollissa ovat tärkeä tutkimusalue PD:ssä.

DBS-hoidon ensisijainen kliininen tavoite PD:ssä on ollut motorisen toiminnan optimointi. Stimuloinnin vaikutus kognitioon ja käyttäytymiseen, erityisesti subtalamuksen ytimessä (STN), on ollut kiistanalainen. Käyttäytymisen sivuvaikutuksia ovat tukeneet raportit heikentyneestä kognitiosta, lisääntyneestä impulsiivisuudesta ja jopa itsemurhakäyttäytymisestä. Vaikka suuret, satunnaistetut tutkimukset eivät osoita merkittäviä haitallisia muutoksia globaalissa kognitiossa DBS:n avulla, meta-analyysit ja systemaattiset katsaukset ovat osoittaneet haitallisia vaikutuksia toimeenpanotoimintoihin, erityisesti vasteen estoon. Eläinkokeiden perusteella STN voidaan jakaa sensomotoriseen (dorsolateraaliseen), kognitiivis-assosiatiiviseen (ventromediaaliseen) ja limbiseen (mediaaliseen) osaan. Useimmat STN:ään implantoidut DBS-johdot sisältävät neljä renkaanmuotoista kosketinta, jotka on sijoitettu 7,5–10,5 mm:n etäisyydelle. Vaikka kirurgit kohdistavat yleensä STN:n dorsolateraalisen sensorimotorisen alueen, ventraalimmat DBS-kontaktit päätyvät melkein väistämättä ytimen ventraalisille assosiatiivisille tai limbisille alueille. On olemassa anekdoottisia havaintoja äkillisistä mielialan ja käyttäytymisen muutoksista (impulsiivisuus, hypomania, masennus) STN DBS:n kanssa, mikä saattaa johtua stimulaation leviämisestä vatsan STN-alueille. Stimulaation sijainnin vaikutus kognitiivisiin toimintoihin ymmärretään kuitenkin huonosti, eikä sitä oteta huomioon kliinisessä ohjelmoinnissa, mikä voi johtaa alioptimaaliseen elämänlaadun paranemiseen.

Elektrofysiologiset ja kuvantamistutkimukset ovat osoittaneet, että STN on avainsolmu estoverkostossa, vaikka mukana on muita basaaliganglioiden ytimiä. STN saa syötteen prefrontaalisilta aivokuoren alueilta (prefrontaalisen hypersuoran reitin kautta), ja sen uskotaan tarjoavan globaalin estosignaalin tyviganglioihin ja talamukselle tavanomaisten vasteiden pysäyttämiseksi ja lisäkäsittelyajan sallimiseksi konflikti- ja epävarmuustilanteissa. STN DBS saattaa (antidromisesti) häiritä aivokuoren estosignaalia, mikä johtaa impulsiivisiin vasteisiin ja kyvyttömyyteen estää toimintaa. On kuitenkin edelleen epäselvää, pahentaako vai parantaako STN:n stimulaatio motorisen vasteen estoa. On myös mahdollista, että jotkin estävän hallinnan näkökohdat (proaktiivinen vs. reaktiivinen) voivat huonontua stimulaation aikana, kun taas toiset paranevat, mikä viittaa siihen, että vaikutukset voivat olla erilaisten reittien tai mekanismien välittämiä. Ennakoiva esto tarkoittaa valmistelevia mekanismeja, jotka helpottavat toiminnan estämistä (esim. mahdollistaa ihmisen toimimisen hillitysti), kun taas reaktiivinen esto on ulkoisen ärsykkeen laukaisema äkillinen pysähtymisprosessi.

Tässä tutkimuksessa korjataan seuraavat tiedon puutteet:

1. Mitkä aivokuoren mekanismit (populaatiopohjaisen sähköfysiologisen aktiivisuuden tasolla) osallistuvat PD-potilaiden estävän kontrollin eri näkökohtiin (proaktiivinen kontrolli vs. reaktiivinen; diskreetit liikkeet vs. jatkuvat) PD-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin?
2. Riippuuko STN DBS:n vaikutus motorisen vasteen estoon prefrontaalisen hypersuoran reitin aktivaatiosta?

Ehdotettujen tutkimusten onnistunut loppuunsaattaminen tarjoaa merkittävää uutta tietoa inhiboivaan hallintaan liittyvistä etuaivojen alueista, niiden topografisesta edustuksesta STN:ssä ja kortiko-subkortikaalisen viestinnän keinoista. Tulokset voivat antaa tietoja tulevista DBS-kohdistus- ja ohjelmointistrategioista, joilla pyritään välttämään STN DBS:n kognitiiviset sivuvaikutukset. Viimeaikaiset tekniset päivitykset kliinisiin laitteisiin (esim. segmentoidut johdot) mahdollistavat stimulaatiokentän tarkemman hienosäädön, mikä voi auttaa suunnittelemaan stimulaatiostrategioita, jotka maksimoivat motorisen hyödyn ja minimoivat kognitiiviset ja käyttäytymiseen liittyvät sivuvaikutukset.

Tähän tutkimukseen otetaan mukaan Parkinsonin tautia sairastavia potilaita sekä terveydenhuoltohenkilöstöä. Tähän tutkimukseen osallistuminen ei vaikuta potilaan kliiniseen hoitoon. Potilaiden lääkeannokset (levodopa) ja päätös syvälle aivostimulaatioleikkaukseen perustuvat kliinisiin tarpeisiin.

Tutkimustavoitteita on kolme:

Tavoite 1: Selvittää PD-sairausprosessin, levodopahoidon ja kognitiivisen tilan vaikutus suorituskykyyn ja aivokuoren elektrofysiologiaan motorisen vasteen estotehtävien aikana. Osallistujat, joilla on PD ennen leikkausta DBS-johtojen implantoimiseksi ja terveet kontrollit, tutkitaan tavoitteessa 1.

Tavoite 2: Luonnehtia kortiko-subtalamista yhteyttä proaktiivisen motorisen vasteen eston aikana leikkauksen aikana kliinisesti indikoitujen DBS-johtojen implantoimiseksi potilaille, joilla on PD.

Tavoite 3: Määrittää, haittaako prefrontaalisen kortiko-STN-hypersuoran reitin aktivaatio vasteen estoa osallistujilla, joilla on tavoitteen 1 PD DBS-johtojen implantoinnin jälkeen.

Tässä tutkimuksessa käsitellyt kokeelliset interventiot ovat: 1) lääkitystila (PD-potilaat testataan levodopa-off- ja levodopa-on-tilassa) ja 2) DBS-stimulaatioasetukset (PD-potilaat testataan neljässä stimulaatioasetuksessa: kliininen, näennäinen, maksimoiva). prefrontaalinen aktivaatio ja prefrontaalisen aktivaation minimoiminen). Terveet kontrollit osallistuvat kahdelle tutkimuskäynnille, kun taas PD-potilaat ovat tutkimuksessa enintään 18 kuukautta.