Elettrofisiologia corticale dell'inibizione della risposta nella malattia di Parkinson

I pazienti con malattia di Parkinson (MdP) sviluppano comunemente difficoltà con la funzione esecutiva a causa della neurodegenerazione nelle reti neuronali che coinvolgono la corteccia prefrontale e i territori associativi dei gangli della base, anche nelle prime fasi della malattia. Le funzioni cognitive esecutive servono a dirigere il comportamento verso un obiettivo e a modificare le azioni per soddisfare le mutevoli richieste. Una delle componenti chiave del controllo esecutivo è la capacità di annullare o inibire le risposte abituali. L'inibizione della risposta motoria è fondamentale nella vita di tutti i giorni, ad esempio per smettere di attraversare la strada quando appare un'auto in corsa. Nei pazienti con malattia di Parkinson, il fallimento di questi meccanismi di controllo inibitorio può manifestarsi, ad esempio, come l’incapacità di fermare l’andatura festinante o come saltare impulsivamente da una sedia e perdere l’equilibrio. Oltre al fallimento nell’arresto o nell’inibizione delle risposte motorie, i pazienti con malattia di Parkinson sono anche inclini all’impulsività e alle compulsioni, che portano a comportamenti come l’eccesso di cibo o il gioco d’azzardo. A circa il 15-20% dei pazienti con malattia di Parkinson vengono diagnosticati disturbi del controllo degli impulsi che possono essere esacerbati dai farmaci dopaminergici. Inoltre, i pazienti con malattia di Parkinson con stimolazione cerebrale profonda (DBS) possono sviluppare ulteriori menomazioni nelle funzioni esecutive. Data la prevalenza delle disfunzioni esecutive, l’importanza quotidiana di questo problema e la connessione con le terapie per la malattia di Parkinson, le alterazioni del controllo inibitorio indotte dalla malattia o dalla terapia rappresentano un’importante area di ricerca sulla malattia di Parkinson.

L’obiettivo clinico primario della terapia DBS nel PD è stato quello di ottimizzare la funzione motoria. L’effetto della stimolazione sulla cognizione e sul comportamento, in particolare nel nucleo subtalamico (STN), è stato controverso. Gli effetti collaterali comportamentali sono stati supportati da segnalazioni di peggioramento delle capacità cognitive, aumento dell'impulsività e persino comportamenti suicidari. Sebbene ampi studi randomizzati non mostrino cambiamenti dannosi significativi nella cognizione globale con la DBS, meta-analisi e revisioni sistematiche hanno mostrato effetti avversi sulle funzioni esecutive, in particolare l’inibizione della risposta. Sulla base di studi sugli animali, il NST può essere suddiviso in parti sensomotoria (dorsolaterale), cognitivo-associativa (ventromediale) e limbica (mediale). La maggior parte degli elettrocateteri DBS impiantati nell'STN contengono quattro contatti a forma di anello, distanziati su una distanza totale di 7,5-10,5 mm. Mentre i chirurghi generalmente prendono di mira la regione sensomotoria dorsolaterale del NST, i contatti DBS più ventrali finiscono quasi inevitabilmente nelle regioni associative o limbiche ventrali del nucleo. Esistono osservazioni aneddotiche di bruschi cambiamenti dell'umore e del comportamento (impulsività, ipomania, depressione) con la DBS STN, forse dovuti alla diffusione della stimolazione alle regioni ventrali del STN. Tuttavia, l’effetto della localizzazione della stimolazione sulla funzione cognitiva è poco compreso e non preso in considerazione nella programmazione clinica, il che può portare a miglioramenti non ottimali nella qualità della vita.

Studi elettrofisiologici e di imaging hanno dimostrato che il NST è un nodo chiave nella rete inibitoria, sebbene siano coinvolti altri nuclei dei gangli della base. L'STN riceve input dalle aree corticali prefrontali (tramite la via iperdiretta prefrontale) e si ritiene che fornisca un segnale inibitorio globale ai gangli della base e al talamo per arrestare le risposte abituali e consentire ulteriore tempo di elaborazione in situazioni di conflitto e incertezza. La DBS STN potrebbe (antidromicamente) interrompere il segnale inibitorio proveniente dalla corteccia, portando a risposte impulsive e all'incapacità di inibire le azioni. Tuttavia, non è chiaro se la stimolazione del NST peggiori o migliori l’inibizione della risposta motoria. È anche possibile che alcuni aspetti del controllo inibitorio (proattivo vs. reattivo) possano peggiorare durante la stimolazione mentre altri migliorino, suggerendo che gli effetti potrebbero essere mediati da percorsi o meccanismi diversi. L'inibizione proattiva si riferisce a meccanismi preparatori che facilitano l'inibizione dell'azione (es. consente a una persona di agire con moderazione), mentre l'inibizione reattiva è un processo di arresto improvviso innescato da uno stimolo esterno.

Questo studio affronterà le seguenti lacune conoscitive:

1. Quali meccanismi corticali (a livello di attività elettrofisiologica basata sulla popolazione) sono coinvolti in diversi aspetti del controllo inibitorio (controllo proattivo vs reattivo; movimenti discreti vs continui) nei pazienti con malattia di Parkinson rispetto ai controlli sani?
2. L’effetto della STN DBS sull’inibizione della risposta motoria dipende dall’attivazione della via iperdiretta prefrontale?

Il completamento con successo degli studi proposti fornirà nuove conoscenze sostanziali sulle aree cerebrali frontali coinvolte nel controllo inibitorio, sulla loro rappresentazione topografica all'interno del NST e sui mezzi di comunicazione cortico-sottocorticale. I risultati potrebbero informare le future strategie di targeting e programmazione della DBS, con l’obiettivo di evitare effetti collaterali cognitivi della DBS STN. Recenti aggiornamenti tecnici ai dispositivi clinici (ad es. elettrocateteri segmentati) consentono una regolazione più precisa del campo di stimolazione che può servire a progettare strategie di stimolazione che massimizzano il beneficio motorio e minimizzano gli effetti collaterali cognitivi e comportamentali.

Questo studio arruolerà pazienti con malattia di Parkinson e controlli sanitari. La partecipazione a questo studio non influisce sulla gestione clinica del paziente. I dosaggi dei farmaci (levodopa) dei pazienti e la decisione di sottoporsi a un intervento chirurgico di stimolazione cerebrale profonda si basano sulle esigenze cliniche.

Gli obiettivi di studio sono 3:

Obiettivo 1: determinare l'effetto del processo patologico della malattia di Parkinson, del trattamento con levodopa e dello stato cognitivo sulla prestazione e sull'elettrofisiologia corticale durante compiti di inibizione della risposta motoria. Nell'Obiettivo 1 vengono esaminati i partecipanti con PD prima dell'intervento chirurgico per impiantare gli elettrocateteri DBS e i controlli sani.

Obiettivo 2: caratterizzare la connettività cortico-subtalamica durante l'inibizione della risposta motoria proattiva durante l'intervento chirurgico per impiantare elettrocateteri DBS clinicamente indicati nei partecipanti con PD.

Obiettivo 3: determinare se l'attivazione della via iperdiretta cortico-STN prefrontale compromette l'inibizione della risposta nei partecipanti con PD dell'obiettivo 1 dopo l'impianto di elettrocateteri DBS.

Gli interventi sperimentali considerati in questo studio sono: 1) stato terapeutico (i pazienti con malattia di Parkinson vengono testati in stato di levodopa-off e levodopa-on) e 2) impostazioni di stimolazione DBS (i pazienti con malattia di Parkinson vengono testati in 4 impostazioni di stimolazione: clinica, simulata, massimizzante attivazione prefrontale e minimizzando l’attivazione prefrontale). I controlli sani parteciperanno a due visite di studio, mentre i pazienti con malattia di Parkinson rimarranno nello studio per un massimo di 18 mesi.