Elektrofizjologia korowa hamowania odpowiedzi w chorobie Parkinsona

U pacjentów z chorobą Parkinsona (PD) często występują trudności z funkcjami wykonawczymi z powodu neurodegeneracji sieci neuronowych obejmujących korę przedczołową i obszary skojarzone zwojów podstawnych, nawet we wczesnych stadiach choroby. Wykonawcze funkcje poznawcze służą do kierowania zachowaniem w stronę celu i modyfikowania działań w celu dostosowania się do zmieniających się wymagań. Jednym z kluczowych elementów kontroli wykonawczej jest zdolność do anulowania lub zahamowania nawykowych reakcji. Hamowanie reakcji motorycznych ma kluczowe znaczenie w życiu codziennym, np. aby zatrzymać się na przejściu przez ulicę, gdy pojawi się pędzący samochód. U pacjentów z PD niepowodzenie tych hamujących mechanizmów kontrolnych może objawiać się na przykład niemożnością zaprzestania festynowego chodu lub impulsywnym wyskakiwaniem z krzesła i utratą równowagi. Oprócz niepowodzenia w zatrzymywaniu lub hamowaniu reakcji motorycznych, pacjenci z chorobą Parkinsona są również podatni na impulsywność i kompulsje, co prowadzi do zachowań takich jak przejadanie się lub hazard. U około 15–20% pacjentów z ChP rozpoznaje się zaburzenia kontroli impulsów, które mogą być zaostrzone przez leki dopaminergiczne. Ponadto u pacjentów z chorobą Parkinsona poddawanych głębokiej stymulacji mózgu (DBS) mogą wystąpić dodatkowe zaburzenia funkcji wykonawczych. Biorąc pod uwagę częstość występowania dysfunkcji wykonawczych, codzienne znaczenie tego problemu oraz związek z terapiami choroby Parkinsona, ważnym obszarem badań nad chorobą Parkinsona są zmiany w kontroli hamowania wywołane chorobą lub terapią.

Podstawowym celem klinicznym terapii DBS w chorobie Parkinsona jest optymalizacja funkcji motorycznych. Wpływ stymulacji na funkcje poznawcze i zachowanie, szczególnie w jądrze podwzgórzowym (STN), budzi kontrowersje. Behawioralne skutki uboczne zostały poparte doniesieniami o pogorszeniu funkcji poznawczych, zwiększonej impulsywności, a nawet zachowaniach samobójczych. Chociaż duże, randomizowane badania nie wykazały znaczących szkodliwych zmian w globalnym poznaniu dzięki DBS, metaanalizy i przeglądy systematyczne wykazały niekorzystny wpływ na funkcje wykonawcze, w szczególności hamowanie reakcji. Na podstawie badań na zwierzętach STN można podzielić na część czuciowo-boczną (grzbietowo-boczną), poznawczo-skojarzeniową (brzuchowo-przyśrodkową) i limbiczną (przyśrodkową). Większość przewodów DBS wszczepianych do STN zawiera cztery styki w kształcie pierścienia, rozmieszczone w całkowitej odległości 7,5–10,5 mm. Podczas gdy chirurdzy na ogół celują w grzbietowo-boczny obszar sensomotoryczny STN, najbardziej brzuszne kontakty DBS prawie nieuchronnie kończą się w brzusznych obszarach skojarzonych lub limbicznych jądra. Istnieją niepotwierdzone obserwacje nagłych zmian nastroju i zachowania (impulsywność, hipomania, depresja) w przypadku STN DBS, być może z powodu rozprzestrzeniania się stymulacji na brzuszne obszary STN. Jednakże wpływ lokalizacji stymulacji na funkcje poznawcze jest słabo poznany i nieuwzględniony w programowaniu klinicznym, co może prowadzić do nieoptymalnej poprawy jakości życia.

Badania elektrofizjologiczne i obrazowe wykazały, że STN jest kluczowym węzłem sieci hamującej, chociaż zaangażowane są w nią inne jądra zwojów podstawnych. STN otrzymuje dane wejściowe z obszarów kory przedczołowej (poprzez przedczołową ścieżkę hiperbezpośrednią) i uważa się, że zapewnia globalny sygnał hamujący do zwojów podstawy mózgu i wzgórza, aby zatrzymać nawykowe reakcje i zapewnić dodatkowy czas przetwarzania w sytuacjach konfliktu i niepewności. STN DBS może (antydromicznie) zakłócać sygnał hamujący z kory, prowadząc do reakcji impulsywnych i niemożności hamowania działań. Nie jest jednak jasne, czy stymulacja STN pogarsza, czy poprawia hamowanie odpowiedzi motorycznej. Możliwe jest również, że niektóre aspekty kontroli hamowania (proaktywne lub reaktywne) mogą się pogorszyć podczas stymulacji, podczas gdy inne ulegają poprawie, co sugeruje, że na efekty mogą wpływać różne ścieżki lub mechanizmy. Hamowanie proaktywne odnosi się do mechanizmów przygotowawczych, które ułatwiają hamowanie działania (tj. umożliwia zachowanie powściągliwości), natomiast hamowanie reaktywne to nagłe zatrzymanie procesu wywołane bodźcem zewnętrznym.

Niniejsze badanie ma na celu wyeliminowanie następujących luk w wiedzy:

1. Które mechanizmy korowe (na poziomie populacyjnej aktywności elektrofizjologicznej) są zaangażowane w różne aspekty kontroli hamowania (kontrola proaktywna vs reaktywna; ruchy dyskretne vs ciągłe) u pacjentów z PD w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną?
2. Czy wpływ STN DBS na hamowanie odpowiedzi motorycznej zależy od aktywacji przedczołowej ścieżki hiperbezpośredniej?

Pomyślne zakończenie proponowanych badań dostarczy istotnej nowej wiedzy na temat przednich obszarów mózgu zaangażowanych w kontrolę hamowania, ich topograficznej reprezentacji w STN oraz sposobów komunikacji korowo-podkorowej. Wyniki mogą pomóc w przyszłych strategiach ukierunkowania i programowania DBS, mających na celu uniknięcie poznawczych skutków ubocznych STN DBS. Niedawne udoskonalenia techniczne urządzeń klinicznych (np. odprowadzenia segmentowe) umożliwiają bardziej precyzyjne dostrojenie pola stymulacji, co może służyć do projektowania strategii stymulacji maksymalizujących korzyści motoryczne i minimalizujących poznawcze i behawioralne skutki uboczne.

Do badania zostaną włączeni pacjenci cierpiący na chorobę Parkinsona oraz osoby z grupy kontrolnej. Udział w tym badaniu nie ma wpływu na postępowanie kliniczne pacjenta. Dawki leków (lewodopy) stosowane przez pacjentów i decyzja o poddaniu się operacji głębokiej stymulacji mózgu opierają się na potrzebach klinicznych.

Istnieją 3 cele badania:

Cel 1: Określenie wpływu procesu chorobowego PD, leczenia lewodopą i stanu funkcji poznawczych na wydajność i elektrofizjologię kory mózgowej podczas zadań polegających na hamowaniu reakcji motorycznych. Uczestnicy z chorobą Parkinsona przed operacją wszczepienia elektrod DBS oraz zdrowi kontrolni są badani w ramach Celu 1.

Cel 2: Scharakteryzowanie połączeń korowo-podwzgórzowych podczas proaktywnego hamowania odpowiedzi motorycznej podczas zabiegu chirurgicznego mającego na celu wszczepienie klinicznie wskazanych elektrod DBS u uczestników z chorobą Parkinsona.

Cel 3: Określenie, czy aktywacja hiperbezpośredniego szlaku korowo-przedczołowego-STN upośledza hamowanie odpowiedzi u uczestników z chorobą Parkinsona z Celu 1 po wszczepieniu elektrod DBS.

Interwencje eksperymentalne brane pod uwagę w tym badaniu to: 1) stan leku (pacjenci z PD są badani w stanie wyłączonym i włączonym lewodopą) oraz 2) ustawienia stymulacji DBS (pacjenci z PD są testowani w 4 ustawieniach stymulacji: kliniczna, pozorowana, maksymalizująca aktywacja przedczołowa i minimalizacja aktywacji przedczołowej). Zdrowe osoby z grupy kontrolnej wezmą udział w dwóch wizytach badawczych, natomiast pacjenci z chorobą Parkinsona będą brać udział w badaniu przez maksymalnie 18 miesięcy.