Kortikal elektrofysiologi av responshämning vid Parkinsons sjukdom

Patienter med Parkinsons sjukdom (PD) utvecklar vanligtvis svårigheter med exekutiva funktioner på grund av neurodegeneration i neuronala nätverk som involverar den prefrontala cortex och associativa territorier av basalganglierna, även i tidiga stadier av sjukdomen. Exekutiv kognitiva funktioner tjänar till att rikta beteendet mot ett mål och modifiera åtgärder för att tillgodose förändrade krav. En av nyckelkomponenterna i den verkställande kontrollen är förmågan att avbryta eller hämma vanliga svar. Motorisk responshämning är avgörande i vardagen, till exempel för att sluta korsa gatan när en fortkörande bil dyker upp. Hos patienter med PD kan misslyckandet med dessa hämmande kontrollmekanismer visa sig till exempel som en oförmåga att sluta festinerande gång eller som att impulsivt hoppa ur en stol och tappa balansen. Utöver misslyckandet med att stoppa eller hämma motoriska svar, är patienter med PD också benägna att få impulsivitet och tvång, vilket leder till beteenden som överätande eller spelande. Ungefär 15-20% av PD-patienterna diagnostiseras med impulskontrollstörningar som kan förvärras av dopaminerga mediciner. Dessutom kan PD-patienter med djup hjärnstimulering (DBS) utveckla ytterligare försämringar i den verkställande funktionen. Med tanke på förekomsten av exekutiv dysfunktion, den vardagliga betydelsen av denna fråga och sambandet med PD-terapier, är sjukdoms- eller terapiinducerade förändringar i hämmande kontroll ett viktigt forskningsområde inom PD.

Det primära kliniska målet för DBS-behandling vid PD har varit att optimera motorisk funktion. Effekten av stimulering på kognition och beteende, särskilt i den subthalamiska kärnan (STN), har varit kontroversiell. Beteendemässiga biverkningar har stöds av rapporter om försämrad kognition, ökad impulsivitet och till och med självmordsbeteende. Medan stora, randomiserade studier inte visar signifikanta skadliga förändringar i global kognition med DBS, har metaanalyser och systematiska översikter visat negativa effekter på exekutiva funktioner, särskilt responshämning. Baserat på djurstudier kan STN delas in i en sensorimotorisk (dorsolateral), kognitiv-associativ (ventromedial) och limbisk (medial) del. De flesta DBS-kablar som implanteras i STN innehåller fyra ringformade kontakter, fördelade på ett totalt avstånd på 7,5-10,5 mm. Medan kirurger i allmänhet riktar sig mot den dorsolaterala sensorimotoriska regionen av STN, hamnar de mest ventrala DBS-kontakterna nästan oundvikligen i de ventrala associativa eller limbiska regionerna av kärnan. Det finns anekdotiska observationer av plötsliga humör- och beteendeförändringar (impulsivitet, hypomani, depression) med STN DBS, kanske på grund av spridning av stimulering till de ventrala STN-regionerna. Emellertid är effekten av stimuleringslokalisering på kognitiv funktion dåligt förstådd och inte redovisad i klinisk programmering, vilket kan leda till suboptimala vinster i livskvalitet.

Elektrofysiologi och avbildningsstudier har visat att STN är en nyckelnod i det hämmande nätverket, även om andra basala ganglia kärnor är inblandade. STN tar emot input från prefrontala kortikala områden (via den prefrontala hyperdirekta vägen) och tros ge en global hämmande signal till de basala ganglierna och thalamus för att stoppa vanliga svar och tillåta ytterligare bearbetningstid i situationer med konflikter och osäkerhet. STN DBS kan (antidromiskt) störa den hämmande signalen från cortex, vilket leder till impulsiva svar och oförmåga att hämma handlingar. Det är dock fortfarande oklart om stimulering i STN förvärrar eller förbättrar motorisk responshämning. Det är också möjligt att vissa aspekter av hämmande kontroll (proaktiv vs. reaktiv) kan förvärras under stimulering medan andra förbättras, vilket tyder på att effekterna kan förmedlas av olika vägar eller mekanismer. Proaktiv hämning avser förberedande mekanismer som underlättar verkansinhibering (dvs. gör det möjligt för en person att agera med återhållsamhet), medan reaktiv hämning är en plötslig stoppprocess som utlöses av en yttre stimulans.

Denna studie kommer att ta itu med följande kunskapsluckor:

1. Vilka kortikala mekanismer (på nivån av populationsbaserad elektrofysiologisk aktivitet) är engagerade i olika aspekter av hämmande kontroll (proaktiv kontroll vs reaktiv; diskreta rörelser vs kontinuerlig) hos PD-patienter jämfört med friska kontroller?
2. Beror effekten av STN DBS på motorisk responshämning på aktivering av den prefrontala hyperdirekta vägen?

Ett framgångsrikt slutförande av de föreslagna studierna kommer att ge betydande ny kunskap om de främre hjärnområdena som är involverade i hämmande kontroll, deras topografiska representation inom STN och sätt för kortiko-subkortikal kommunikation. Resultaten kan ge information om framtida DBS-inriktnings- och programmeringsstrategier, som syftar till att undvika kognitiva biverkningar av STN DBS. Senaste tekniska uppgraderingar av klinisk utrustning (t.ex. segmenterade avledningar) tillåter mer exakt finjustering av stimuleringsfältet som kan tjäna till att utforma stimuleringsstrategier som maximerar motorisk nytta och minimerar kognitiva och beteendemässiga biverkningar.

Denna studie kommer att registrera patienter med Parkinsons sjukdom samt hälsokontroller. Deltagande i denna studie påverkar inte patientens kliniska hantering. Patienternas läkemedelsdoser (levodopa) och beslut att genomgå en djup hjärnstimuleringsoperation baseras på kliniska behov.

Det finns 3 studiemål:

Syfte 1: Att bestämma effekten av PD-sjukdomsprocessen, levodopabehandling och kognitiv status på prestation och kortikal elektrofysiologi under motorisk responshämningsuppgifter. Deltagare med PD före operation för att implantera DBS-ledningarna och friska kontroller undersöks i mål 1.

Syfte 2: Att karakterisera kortiko-subtalamisk anslutning under proaktiv motorisk responshämning under operation för att implantera kliniskt indikerade DBS-elektroder hos deltagare med PD.

Syfte 3: Att avgöra om aktivering av den prefrontala cortico-STN hyperdirekta vägen försämrar responsinhibering hos deltagare med PD från mål 1 efter implantation av DBS-avledningar.

De experimentella interventionerna som beaktas i denna studie är: 1) medicineringstillstånd (PD-patienter testas i levodopa-off och levodopa-on-tillstånd), och 2) DBS-stimuleringsinställningar (PD-patienter testas under 4 stimuleringsinställningar: klinisk, skenbar, maximerande prefrontal aktivering och minimera prefrontal aktivering). Friska kontroller kommer att delta i två studiebesök, medan patienter med PD kommer att vara med i studien i upp till 18 månader.