Corticale elektrofysiologie van responsremming bij de ziekte van Parkinson

Patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) ontwikkelen vaak problemen met de executieve functies als gevolg van neurodegeneratie in neuronale netwerken waarbij de prefrontale cortex en de associatieve gebieden van de basale ganglia betrokken zijn, zelfs in vroege stadia van de ziekte. Uitvoerende cognitieve functies dienen om gedrag op een doel te richten en acties aan te passen om aan veranderende eisen te voldoen. Een van de belangrijkste componenten van uitvoerende controle is het vermogen om gebruikelijke reacties te annuleren of te remmen. Motorische responsremming is van cruciaal belang in het dagelijks leven, bijvoorbeeld om te stoppen met het oversteken van de straat wanneer er een snel rijdende auto verschijnt. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan het falen van deze remmende controlemechanismen zich bijvoorbeeld manifesteren als een onvermogen om te stoppen met de festinerende gang of als impulsief uit een stoel springen en het evenwicht verliezen. Naast het onvermogen om motorische reacties te stoppen of te remmen, zijn patiënten met de ziekte van Parkinson ook gevoelig voor impulsiviteit en dwanghandelingen, wat leidt tot gedrag zoals te veel eten of gokken. Ongeveer 15-20% van de Parkinson-patiënten wordt gediagnosticeerd met stoornissen in de impulsbeheersing die kunnen worden verergerd door dopaminerge medicatie. Bovendien kunnen Parkinson-patiënten met diepe hersenstimulatie (DBS) extra beperkingen in de uitvoerende functie ontwikkelen. Gezien de prevalentie van executieve disfunctie, het alledaagse belang van deze kwestie en het verband met Parkinson-therapieën, zijn ziekte- of therapie-geïnduceerde veranderingen in de remmende controle een belangrijk onderzoeksgebied bij de Parkinson.

Het primaire klinische doel van DBS-therapie bij Parkinson is het optimaliseren van de motorische functie. Het effect van stimulatie op cognitie en gedrag, vooral in de subthalamische kern (STN), is controversieel. Gedragsbijwerkingen worden ondersteund door meldingen van verslechterde cognitie, verhoogde impulsiviteit en zelfs suïcidaal gedrag. Hoewel grote, gerandomiseerde onderzoeken geen significante nadelige veranderingen in de mondiale cognitie met DBS laten zien, hebben meta-analyses en systematische reviews nadelige effecten op de uitvoerende functies aangetoond, met name op responsremming. Op basis van dierstudies kan de STN worden onderverdeeld in een sensorimotorisch (dorsolateraal), cognitief-associatief (ventromediaal) en limbisch (mediaal) deel. De meeste DBS-leads die in de STN worden geïmplanteerd, bevatten vier ringvormige contacten, verdeeld over een totale afstand van 7,5-10,5 mm. Terwijl chirurgen zich doorgaans richten op het dorsolaterale sensorimotorische gebied van de STN, komen de meest ventrale DBS-contacten vrijwel onvermijdelijk terecht in de ventrale associatieve of limbische gebieden van de kern. Er zijn anekdotische observaties van abrupte stemmings- en gedragsveranderingen (impulsiviteit, hypomanie, depressie) bij STN DBS, mogelijk als gevolg van verspreiding van de stimulatie naar de ventrale STN-regio's. Het effect van de stimulatielocatie op de cognitieve functie wordt echter slecht begrepen en er wordt geen rekening mee gehouden in de klinische programmering, wat kan leiden tot suboptimale winst in de kwaliteit van leven.

Elektrofysiologie en beeldvormingsstudies hebben aangetoond dat de STN een sleutelknooppunt is in het remmende netwerk, hoewel andere basale ganglia-kernen erbij betrokken zijn. De STN ontvangt input van prefrontale corticale gebieden (via de prefrontale hyperdirecte route) en geeft vermoedelijk een globaal remmend signaal aan de basale ganglia en thalamus om gebruikelijke reacties te stoppen en extra verwerkingstijd mogelijk te maken in situaties van conflict en onzekerheid. STN DBS zou (antidromisch) het remmende signaal van de cortex kunnen verstoren, wat kan leiden tot impulsieve reacties en het onvermogen om acties te remmen. Het blijft echter onduidelijk of stimulatie in de STN de remming van de motorische respons verergert of verbetert. Het is ook mogelijk dat sommige aspecten van de remmende controle (proactief versus reactief) kunnen verslechteren tijdens stimulatie, terwijl andere verbeteren, wat erop wijst dat de effecten door verschillende routes of mechanismen kunnen worden gemedieerd. Proactieve remming verwijst naar voorbereidende mechanismen die actie-remming vergemakkelijken (d.w.z. stelt een persoon in staat terughoudend te handelen), terwijl reactieve remming een plotseling stopproces is dat wordt veroorzaakt door een externe stimulus.

Dit onderzoek zal de volgende kennislacunes aanpakken:

1. Welke corticale mechanismen (op het niveau van populatiegebaseerde elektrofysiologische activiteit) zijn betrokken bij verschillende aspecten van remmende controle (proactieve controle versus reactief; discrete bewegingen versus continue) bij Parkinson-patiënten vergeleken met gezonde controles?
2. Is het effect van STN DBS op motorische responsremming afhankelijk van activering van de prefrontale hyperdirecte route?

Succesvolle afronding van de voorgestelde onderzoeken zal substantiële nieuwe kennis opleveren over de frontale hersengebieden die betrokken zijn bij remmende controle, hun topografische representatie binnen de STN en middelen voor cortico-subcorticale communicatie. De resultaten kunnen toekomstige DBS-targeting- en programmeerstrategieën informeren, met als doel cognitieve bijwerkingen van STN DBS te vermijden. Recente technische upgrades van klinische apparaten (bijv. gesegmenteerde leads) maken een preciezere fijnafstemming van het stimulatieveld mogelijk, wat kan dienen om stimulatiestrategieën te ontwerpen die het motorische voordeel maximaliseren en cognitieve en gedragsmatige bijwerkingen minimaliseren.

Bij deze studie zullen zowel patiënten met de ziekte van Parkinson als gezondheidscontroles worden betrokken. Deelname aan dit onderzoek heeft geen invloed op de klinische behandeling van de patiënt. De medicatiedoseringen (levodopa) van patiënten en de beslissing om een ​​diepe hersenstimulatieoperatie te ondergaan, zijn gebaseerd op klinische behoeften.

Er zijn 3 studiedoelen:

Doel 1: Het bepalen van het effect van het Parkinson-ziekteproces, de behandeling met levodopa en de cognitieve status op de prestatie en corticale elektrofysiologie tijdens motorische respons-inhibitietaken. Deelnemers met Parkinson voorafgaand aan de operatie om de DBS-leads te implanteren en gezonde controles worden onderzocht in Doel 1.

Doel 2: Karakteriseren van de cortico-subthalamische connectiviteit tijdens proactieve remming van de motorische respons tijdens chirurgie om klinisch geïndiceerde DBS-leads te implanteren bij deelnemers met de ziekte van Parkinson.

Doel 3: Bepalen of activering van de prefrontale cortico-STN hyperdirecte route de responsremming schaadt bij deelnemers met Parkinson uit Doel 1 na implantatie van DBS-leads.

De experimentele interventies die in dit onderzoek in aanmerking worden genomen zijn: 1) medicatiestatus (PD-patiënten worden getest in levodopa-uit- en levodopa-aan-status), en 2) DBS-stimulatie-instellingen (PD-patiënten worden getest onder 4 stimulatie-instellingen: klinisch, schijn, maximaliserende prefrontale activering en het minimaliseren van prefrontale activering). Gezonde controles zullen twee studiebezoeken bijwonen, terwijl patiënten met de ziekte van Parkinson maximaal 18 maanden in het onderzoek zullen verblijven.