Kortikal elektrofysiologi for responshemming ved Parkinsons sykdom

Pasienter med Parkinsons sykdom (PD) utvikler ofte vansker med eksekutiv funksjon på grunn av nevrodegenerasjon i nevronale nettverk som involverer den prefrontale cortex og assosiative territorier til basalgangliene, selv i tidlige stadier av sykdommen. Utøvende kognitive funksjoner tjener til å rette atferd mot et mål og modifisere handlinger for å imøtekomme endrede krav. En av nøkkelkomponentene i utøvende kontroll er muligheten til å kansellere eller hemme vanlige reaksjoner. Motorisk responshemning er kritisk i hverdagen, for eksempel for å slutte å krysse gaten når en bil i fart dukker opp. Hos pasienter med PD kan svikt i disse hemmende kontrollmekanismene manifestere seg for eksempel som manglende evne til å stoppe festinerende gange eller som impulsivt hoppe ut av en stol og miste balansen. Utover svikt i å stoppe eller hemme motoriske reaksjoner, er pasienter med PD også utsatt for impulsivitet og tvangshandlinger, noe som fører til atferd som overspising eller gambling. Omtrent 15-20 % av PD-pasienter er diagnostisert med impulskontrollforstyrrelser som kan forverres av dopaminerge medisiner. Videre kan PD-pasienter med dyp hjernestimulering (DBS) utvikle ytterligere svekkelser i eksekutiv funksjon. Gitt utbredelsen av eksekutiv dysfunksjon, den dagligdagse viktigheten av dette problemet, og sammenhengen med PD-terapier, er sykdoms- eller terapiinduserte endringer i hemmende kontroll et viktig forskningsområde innen PD.

Det primære kliniske målet for DBS-behandling ved PD har vært å optimalisere motorisk funksjon. Effekten av stimulering på kognisjon og atferd, spesielt i den subthalamiske kjernen (STN), har vært kontroversiell. Atferdsmessige bivirkninger har blitt støttet av rapporter om forverret kognisjon, økt impulsivitet og til og med selvmordsatferd. Mens store, randomiserte studier ikke viser signifikante skadelige endringer i global kognisjon med DBS, har metaanalyser og systematiske oversikter vist negative effekter på eksekutive funksjoner, spesielt responshemming. Basert på dyrestudier kan STN deles inn i en sensorimotorisk (dorsolateral), kognitiv-assosiativ (ventromedial) og limbisk (medial) del. De fleste DBS-ledninger implantert i STN-en inneholder fire ringformede kontakter, fordelt over en total avstand på 7,5-10,5 mm. Mens kirurger generelt retter seg mot den dorsolaterale sensorimotoriske regionen av STN, ender de mest ventrale DBS-kontaktene nesten uunngåelig i de ventrale assosiative eller limbiske områdene av kjernen. Det er anekdotiske observasjoner av brå humør og atferdsendringer (impulsivitet, hypomani, depresjon) med STN DBS, kanskje på grunn av spredning av stimulering til de ventrale STN-regionene. Effekten av stimuleringslokalisering på kognitiv funksjon er imidlertid dårlig forstått og ikke redegjort for i klinisk programmering, noe som kan føre til suboptimale gevinster i livskvalitet.

Elektrofysiologi og avbildningsstudier har vist at STN er en nøkkelnode i det hemmende nettverket, selv om andre basale gangliakjerner er involvert. STN mottar input fra prefrontale kortikale områder (via den prefrontale hyperdirekte banen) og antas å gi et globalt hemmende signal til basalgangliene og thalamus for å stoppe vanlige responser og tillate ekstra behandlingstid i situasjoner med konflikt og usikkerhet. STN DBS kan (antidromisk) forstyrre det hemmende signalet fra cortex, noe som fører til impulsive responser og manglende evne til å hemme handlinger. Det er imidlertid fortsatt uklart om stimulering i STN forverrer eller forbedrer motorisk responshemming. Det er også mulig at noen aspekter av hemmende kontroll (proaktiv vs. reaktiv) kan forverres under stimulering mens andre forbedres, noe som tyder på at effektene kan formidles av forskjellige veier eller mekanismer. Proaktiv inhibering refererer til forberedende mekanismer som letter handlingshemming (dvs. gjør en person i stand til å opptre med tilbakeholdenhet), mens reaktiv inhibering er en plutselig stoppprosess utløst av en ekstern stimulans.

Denne studien vil adressere følgende kunnskapshull:

1. Hvilke kortikale mekanismer (på nivået av populasjonsbasert elektrofysiologisk aktivitet) er involvert i ulike aspekter av hemmende kontroll (proaktiv kontroll vs reaktiv; diskrete bevegelser vs kontinuerlig) hos PD-pasienter sammenlignet med friske kontroller?
2. Avhenger effekten av STN DBS på motorisk responshemming av aktivering av den prefrontale hyperdirekte banen?

Vellykket gjennomføring av de foreslåtte studiene vil gi betydelig ny kunnskap om de frontale hjerneområdene involvert i hemmende kontroll, deres topografiske representasjon innenfor STN og midler for kortiko-subkortikal kommunikasjon. Resultatene kan informere fremtidige DBS-målrettings- og programmeringsstrategier, med sikte på å unngå kognitive bivirkninger av STN DBS. Nylige tekniske oppgraderinger av klinisk utstyr (f.eks. segmenterte avledninger) tillater mer presis finjustering av stimuleringsfeltet som kan tjene til å designe stimuleringsstrategier som maksimerer motorisk fordel og minimerer kognitive og atferdsmessige bivirkninger.

Denne studien vil inkludere pasienter med Parkinsons sykdom samt helsekontroller. Deltakelse i denne studien påvirker ikke pasientens kliniske behandling. Pasientenes medisindoser (levodopa) og beslutning om å gjennomgå dyp hjernestimuleringskirurgi er basert på kliniske behov.

Det er 3 studiemål:

Mål 1: Å bestemme effekten av PD-sykdomsprosessen, levodopabehandling og kognitiv status på ytelse og kortikal elektrofysiologi under motorresponshemmingsoppgaver. Deltakere med PD før operasjon for å implantere DBS-ledningene og friske kontroller undersøkes i mål 1.

Mål 2: Å karakterisere kortiko-subthalamisk tilkobling under proaktiv motorisk responshemming under kirurgi for å implantere klinisk indiserte DBS-elektroder hos deltakere med PD.

Mål 3: Å bestemme om aktivering av den prefrontale cortico-STN hyperdirekte banen svekker responshemming hos deltakere med PD fra mål 1 etter implantasjon av DBS-ledninger.

De eksperimentelle intervensjonene som vurderes i denne studien er: 1) medisineringstilstand (PD-pasienter testes i levodopa-off og levodopa-on-tilstand), og 2) DBS-stimuleringsinnstillinger (PD-pasienter testes under 4 stimuleringsinnstillinger: klinisk, falsk, maksimerende prefrontal aktivering, og minimere prefrontal aktivering). Friske kontroller vil delta på to studiebesøk, mens pasienter med PD vil være i studien i opptil 18 måneder.