Kortikální elektrofyziologie inhibice odezvy u Parkinsonovy choroby

U pacientů s Parkinsonovou nemocí (PD) se běžně objevují potíže s exekutivními funkcemi v důsledku neurodegenerace v neuronových sítích, které zahrnují prefrontální kortex a asociativní oblasti bazálních ganglií, a to i v časných stádiích onemocnění. Výkonné kognitivní funkce slouží k nasměrování chování směrem k cíli a k ​​úpravě akcí tak, aby vyhovovaly měnícím se požadavkům. Jednou z klíčových součástí exekutivní kontroly je schopnost zrušit nebo inhibovat obvyklé reakce. Inhibice motorické odezvy je v každodenním životě kritická, například pro zastavení přecházení ulice, když se objeví jedoucí auto. U pacientů s PD se selhání těchto inhibičních kontrolních mechanismů může projevit např. jako neschopnost zastavit festinující chůzi nebo jako impulzivní vyskočení ze židle a ztráta rovnováhy. Kromě selhání zastavení nebo inhibice motorických reakcí jsou pacienti s PD také náchylní k impulzivitě a nutkání, což vede k chování, jako je přejídání nebo hazard. Přibližně u 15–20 % pacientů s PD jsou diagnostikovány poruchy kontroly impulzů, které mohou být zhoršeny dopaminergními léky. Kromě toho se u pacientů s PD s hlubokou mozkovou stimulací (DBS) může vyvinout další poškození výkonných funkcí. Vzhledem k prevalenci exekutivní dysfunkce, každodenní důležitosti této problematiky a souvislosti s terapiemi PD jsou onemocněním nebo terapií vyvolané změny inhibiční kontroly důležitou oblastí výzkumu PD.

Primárním klinickým cílem terapie DBS u PD byla optimalizace motorických funkcí. Účinek stimulace na kognici a chování, zejména v subtalamickém nucleus (STN), byl kontroverzní. Behaviorální vedlejší účinky byly podpořeny zprávami o zhoršené kognici, zvýšené impulzivitě a dokonce o sebevražedném chování. Zatímco velké, randomizované studie neukazují významné škodlivé změny v globální kognici s DBS, metaanalýzy a systematické přehledy ukázaly nepříznivé účinky na výkonné funkce, zejména inhibici odezvy. Na základě studií na zvířatech lze STN rozdělit na část senzomotorickou (dorsolaterální), kognitivně-asociativní (ventromediální) a limbickou (mediální). Většina elektrod DBS implantovaných do STN obsahuje čtyři prstencové kontakty rozmístěné v celkové vzdálenosti 7,5–10,5 mm. Zatímco chirurgové se obecně zaměřují na dorzolaterální senzomotorickou oblast STN, nejvíce ventrální DBS kontakty téměř nevyhnutelně končí ve ventrálních asociativních nebo limbických oblastech jádra. Existují neoficiální pozorování náhlých změn nálady a chování (impulzivita, hypománie, deprese) u STN DBS, pravděpodobně v důsledku šíření stimulace do ventrálních oblastí STN. Vliv umístění stimulace na kognitivní funkce je však v klinickém programování špatně pochopen a není zohledněn, což může vést k suboptimálnímu zvýšení kvality života.

Elektrofyziologické a zobrazovací studie prokázaly, že STN je klíčovým uzlem v inhibiční síti, i když jsou zapojena další jádra bazálních ganglií. STN přijímá vstup z prefrontálních kortikálních oblastí (přes prefrontální hyperpřímou dráhu) a předpokládá se, že poskytuje globální inhibiční signál do bazálních ganglií a thalamu, aby zastavil obvyklé reakce a umožnil dodatečnou dobu zpracování v situacích konfliktu a nejistoty. STN DBS může (antidromicky) narušit inhibiční signál z kůry, což vede k impulzivním reakcím a neschopnosti inhibovat akce. Zůstává však nejasné, zda stimulace v STN zhoršuje nebo zlepšuje inhibici motorické odpovědi. Je také možné, že některé aspekty inhibiční kontroly (proaktivní vs. reaktivní) se mohou během stimulace zhoršit, zatímco jiné se zlepší, což naznačuje, že účinky mohou být zprostředkovány různými cestami nebo mechanismy. Proaktivní inhibice se týká přípravných mechanismů, které usnadňují inhibici akce (tj. umožňuje člověku jednat zdrženlivě), zatímco reaktivní inhibice je proces náhlého zastavení spuštěný vnějším podnětem.

Tato studie se bude zabývat následujícími mezerami ve znalostech:

1. Které kortikální mechanismy (na úrovni populační elektrofyziologické aktivity) se podílejí na různých aspektech inhibiční kontroly (proaktivní kontrola versus reaktivní; diskrétní pohyby versus kontinuální) u pacientů s PD ve srovnání se zdravými kontrolami?
2. Závisí účinek STN DBS na inhibici motorické odpovědi na aktivaci prefrontální hyperpřímé dráhy?

Úspěšné absolvování navrhovaných studií poskytne podstatné nové poznatky o frontálních mozkových oblastech zapojených do inhibiční kontroly, jejich topografické reprezentaci v rámci STN a prostředcích kortiko-subkortikální komunikace. Výsledky mohou být základem budoucích strategií cílení a programování DBS, jejichž cílem je vyhnout se kognitivním vedlejším účinkům STN DBS. Nedávné technické inovace klinických zařízení (např. segmentované svody) umožňují přesnější jemné doladění stimulačního pole, které může sloužit k navrhování stimulačních strategií, které maximalizují motorický přínos a minimalizují kognitivní a behaviorální vedlejší účinky.

Do této studie budou zařazeni pacienti s Parkinsonovou nemocí a také zdravotní kontroly. Účast v této studii neovlivňuje klinický management pacienta. Dávkování léků (levodopa) pacientů a rozhodnutí podstoupit operaci hluboké mozkové stimulace jsou založeny na klinických potřebách.

Existují 3 studijní cíle:

Cíl 1: Zjistit vliv procesu onemocnění PD, léčby levodopou a kognitivního stavu na výkonnost a kortikální elektrofyziologii během úkolů inhibice motorické odpovědi. Účastníci s PD před operací k implantaci elektrod DBS a zdravé kontroly jsou vyšetřeni v cíli 1.

Cíl 2: Charakterizovat kortiko-subtalamickou konektivitu během proaktivní inhibice motorické odpovědi během chirurgického zákroku na implantaci klinicky indikovaných elektrod DBS u účastníků s PD.

Cíl 3: Zjistit, zda aktivace prefrontální kortiko-STN hyperpřímé dráhy zhoršuje inhibici odpovědi u účastníků s PD z cíle 1 po implantaci elektrod DBS.

Experimentální intervence uvažované v této studii jsou: 1) stav medikace (pacienti s PD jsou testováni ve stavu bez levodopy a ve stavu s levodopou) a 2) nastavení stimulace DBS (pacienti s PD jsou testováni ve 4 nastaveních stimulace: klinická, simulovaná, maximalizující prefrontální aktivace a minimalizace prefrontální aktivace). Zdravé kontroly se zúčastní dvou studijních návštěv, zatímco pacienti s PD budou ve studii po dobu až 18 měsíců.