Кортикальная электрофизиология торможения реакции при болезни Паркинсона

У пациентов с болезнью Паркинсона (БП) обычно возникают трудности с управляющей функцией из-за нейродегенерации нейрональных сетей, затрагивающих префронтальную кору и ассоциативные территории базальных ганглиев, даже на ранних стадиях заболевания. Исполнительные когнитивные функции служат для направления поведения к цели и модификации действий в соответствии с меняющимися требованиями. Одним из ключевых компонентов исполнительного контроля является способность отменять или подавлять привычные реакции. Торможение двигательных реакций имеет решающее значение в повседневной жизни, например, чтобы прекратить переходить улицу при появлении мчащегося автомобиля. У больных БП недостаточность этих механизмов тормозного контроля может проявляться, например, в неспособности прекратить шаткую походку или в импульсивном выпрыгивании со стула и потере равновесия. Помимо неспособности остановить или подавить двигательные реакции, пациенты с БП также склонны к импульсивности и компульсиям, что приводит к такому поведению, как переедание или азартные игры. Примерно у 15-20% пациентов с БП диагностируются нарушения контроля импульсов, которые могут усугубляться приемом дофаминергических препаратов. Кроме того, у пациентов с БП, подвергнутых глубокой стимуляции мозга (DBS), могут развиться дополнительные нарушения исполнительных функций. Учитывая распространенность исполнительной дисфункции, повседневную важность этой проблемы и связь с терапией БП, вызванные заболеванием или терапией изменения тормозного контроля являются важной областью исследований БП.

Основная клиническая цель терапии DBS при БП заключалась в оптимизации двигательной функции. Влияние стимуляции на когнитивные функции и поведение, особенно в субталамическом ядре (STN), является спорным. Поведенческие побочные эффекты подтверждаются сообщениями об ухудшении когнитивных функций, повышенной импульсивности и даже суицидальном поведении. Хотя крупные рандомизированные исследования не выявили значительных вредных изменений в глобальном познании при использовании DBS, метаанализы и систематические обзоры показали неблагоприятное воздействие на управляющие функции, особенно на торможение реакции. На основании исследований на животных STN можно разделить на сенсомоторную (дорсолатеральную), когнитивно-ассоциативную (вентромедиальную) и лимбическую (медиальную) части. Большинство электродов DBS, имплантированных в STN, содержат четыре кольцеобразных контакта, расположенных на общем расстоянии 7,5–10,5 мм. Хотя хирурги обычно нацелены на дорсолатеральную сенсомоторную область STN, большинство вентральных контактов DBS почти неизбежно оказываются в вентральных ассоциативных или лимбических областях ядра. Имеются отдельные наблюдения резких изменений настроения и поведения (импульсивность, гипомания, депрессия) при STN DBS, возможно, из-за распространения стимуляции на вентральные области STN. Однако влияние места стимуляции на когнитивные функции плохо изучено и не учтено в клинических программах, что может привести к субоптимальному улучшению качества жизни.

Электрофизиологические и визуализирующие исследования показали, что STN является ключевым узлом тормозной сети, хотя в процесс вовлечены и другие ядра базальных ганглиев. STN получает входные данные из префронтальных областей коры (через префронтальный гиперпрямой путь) и, как полагают, подает глобальный тормозной сигнал базальным ганглиям и таламусу, чтобы остановить привычные реакции и предоставить дополнительное время для обработки в ситуациях конфликта и неопределенности. STN DBS может (антидромно) нарушать тормозной сигнал от коры головного мозга, что приводит к импульсивным реакциям и неспособности подавлять действия. Однако остается неясным, ухудшает или улучшает ли стимуляция STN торможение двигательного ответа. Также возможно, что некоторые аспекты тормозного контроля (проактивный или реактивный) могут ухудшаться во время стимуляции, в то время как другие улучшаются, что позволяет предположить, что эффекты могут быть опосредованы различными путями или механизмами. Проактивное торможение относится к подготовительным механизмам, которые облегчают торможение действия (т.е. позволяет человеку действовать сдержанно), тогда как реактивное торможение представляет собой внезапный процесс остановки, запускаемый внешним раздражителем.

Данное исследование позволит устранить следующие пробелы в знаниях:

1. Какие корковые механизмы (на уровне популяционной электрофизиологической активности) участвуют в различных аспектах тормозного контроля (проактивный контроль против реактивного; дискретные движения против непрерывного) у пациентов с БП по сравнению со здоровыми людьми?
2. Зависит ли влияние STN DBS на торможение двигательных реакций от активации префронтального гиперпрямого пути?

Успешное завершение предлагаемых исследований предоставит существенные новые знания о лобных областях мозга, участвующих в тормозном контроле, их топографическом представлении в STN и средствах корково-подкорковой связи. Результаты могут стать основой для будущих стратегий таргетирования и программирования DBS, направленных на избежание когнитивных побочных эффектов STN DBS. Недавние инженерные обновления клинических устройств (например, сегментированные отведения) позволяют более точно настроить поле стимуляции, что может служить для разработки стратегий стимуляции, которые максимизируют двигательную пользу и минимизируют когнитивные и поведенческие побочные эффекты.

В этом исследовании примут участие пациенты с болезнью Паркинсона, а также лица, осуществляющие контроль за состоянием здоровья. Участие в этом исследовании не влияет на клиническое ведение пациента. Дозировки пациентов (леводопы) и решение о проведении операции по глубокой стимуляции мозга основаны на клинических потребностях.

Есть 3 цели исследования:

Цель 1: Определить влияние процесса болезни Паркинсона, лечения леводопой и когнитивного статуса на работоспособность и электрофизиологию коры при выполнении задач по торможению двигательных реакций. Участники с БП перед операцией по имплантации электродов DBS и здоровые люди из контрольной группы обследуются в рамках цели 1.

Цель 2: Охарактеризовать кортико-субталамическую связь во время активного торможения двигательной реакции во время операции по имплантации клинически показанных электродов DBS участникам с БП.

Цель 3: Определить, ухудшает ли активация гиперпрямого пути префронтальной кортико-STN торможение реакции у участников с БП из цели 1 после имплантации отведений DBS.

Экспериментальные вмешательства, рассматриваемые в этом исследовании: 1) состояние лечения (пациенты с БП тестируются в состоянии отсутствия леводопы и в состоянии приема леводопы) и 2) настройки стимуляции DBS (пациенты с БП тестируются в четырех режимах стимуляции: клиническая, имитация, максимизирующая префронтальная активация и минимизация префронтальной активации). Здоровые контрольные группы посетят два исследовательских визита, а пациенты с БП будут участвовать в исследовании до 18 месяцев.