A válasz gátlásának kortikális elektrofiziológiája Parkinson-kórban

A Parkinson-kórban (PD) szenvedő betegeknél a prefrontális kéreg és a bazális ganglionok asszociatív területei által érintett neuronális hálózatok neurodegenerációja miatt még a betegség korai szakaszában is gyakran jelentkeznek nehézségek a végrehajtó funkcióban. A végrehajtó kognitív funkciók arra szolgálnak, hogy a viselkedést egy cél felé irányítsák, és a cselekvéseket a változó igényeknek megfelelően módosítsák. A végrehajtó irányítás egyik kulcsfontosságú összetevője a szokásos válaszok törlésének vagy gátlásának képessége. A motoros reakció gátlása kritikus fontosságú a mindennapi életben, például nem kell átkelni az utcán, amikor megjelenik egy száguldó autó. A PD-ben szenvedő betegeknél ezeknek a gátló kontrollmechanizmusoknak a kudarca megnyilvánulhat például abban, hogy képtelenség abbahagyni a görcsös járást, vagy a székből való impulzív kiugrás és egyensúlyvesztés. A motoros válaszok megállításának vagy gátlásának kudarcán túlmenően a PD-ben szenvedő betegek hajlamosak az impulzivitásra és a kényszerekre is, amelyek olyan viselkedésekhez vezetnek, mint a túlevés vagy a szerencsejáték. A PD-s betegek körülbelül 15-20%-ánál impulzuskontroll-zavart diagnosztizálnak, amelyet dopaminerg gyógyszerek súlyosbíthatnak. Ezenkívül a mélyagyi stimulációban (DBS) szenvedő PD-betegeknél további károsodások léphetnek fel a végrehajtó funkcióban. Tekintettel a végrehajtói diszfunkció elterjedtségére, ennek a kérdésnek a mindennapi jelentősége, valamint a PD-terápiákkal való kapcsolata, a gátlókontroll betegség vagy terápia által kiváltott változásai a PD kutatásának fontos területei.

A PD DBS-terápia elsődleges klinikai célja a motoros funkciók optimalizálása volt. A stimuláció hatása a megismerésre és a viselkedésre, különösen a subthalamicus nucleus (STN) esetében ellentmondásos volt. A viselkedési mellékhatásokat a kogníció romlásáról, a megnövekedett impulzivitásról és még az öngyilkos magatartásról szóló jelentések is alátámasztják. Míg a nagy, randomizált vizsgálatok nem mutatnak jelentős káros változásokat a globális kognícióban a DBS-sel, a metaanalízisek és a szisztematikus áttekintések káros hatásokat mutattak ki a végrehajtó funkciókra, különösen a válaszgátlásra. Állatkísérletek alapján az STN szenzomotoros (dorsolaterális), kognitív-asszociatív (ventromediális) és limbikus (mediális) részre osztható. A legtöbb STN-be ültetett DBS vezeték négy gyűrű alakú érintkezőt tartalmaz, amelyek 7,5-10,5 mm-es távolságban helyezkednek el. Míg a sebészek általában az STN dorsolaterális szenzomotoros régióját célozzák meg, a legventrálisabb DBS-kontaktusok szinte elkerülhetetlenül a mag ventrális asszociatív vagy limbikus régióiba kötnek. Anekdotikus megfigyelések vannak hirtelen hangulati és viselkedési változásokról (impulzivitás, hipománia, depresszió) az STN DBS-sel kapcsolatban, valószínűleg a stimulációnak a ventrális STN régiókra való terjedése miatt. A stimuláció helyének a kognitív funkciókra gyakorolt ​​hatása azonban kevéssé ismert, és nem veszik figyelembe a klinikai programozás során, ami az életminőség szuboptimális javulásához vezethet.

Az elektrofiziológiai és képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy az STN kulcscsomópont a gátló hálózatban, bár más bazális ganglionmagok is érintettek. Az STN bemenetet kap a prefrontális kérgi területekről (a prefrontális hiperdirekt útvonalon keresztül), és úgy gondolják, hogy globális gátló jelet ad a bazális ganglionok és a thalamus felé, hogy megállítsa a szokásos válaszokat, és további feldolgozási időt biztosítson konfliktusos és bizonytalan helyzetekben. Az STN DBS (antitromikusan) megzavarhatja a kéreg gátló jelét, ami impulzív válaszokhoz és a cselekvések gátlásának képtelenségéhez vezethet. Azonban továbbra sem világos, hogy az STN-ben történő stimuláció rontja vagy javítja a motoros válasz gátlását. Az is lehetséges, hogy a gátló kontroll bizonyos aspektusai (proaktív vs. reaktív) rosszabbodhatnak a stimuláció során, míg mások javulnak, ami arra utal, hogy a hatásokat különböző utak vagy mechanizmusok közvetíthetik. A proaktív gátlás olyan előkészítő mechanizmusokra utal, amelyek elősegítik a hatásgátlást (pl. képessé teszi az embert a visszafogott cselekvésre), míg a reaktív gátlás egy külső inger által kiváltott hirtelen leállási folyamat.

Ez a tanulmány a következő tudásbeli hiányosságokat orvosolja:

1. Mely kortikális mechanizmusok (populáció alapú elektrofiziológiai aktivitás szintjén) vesznek részt a gátló kontroll különböző aspektusaiban (proaktív kontroll vs reaktív; diszkrét mozgások vs folyamatos) PD betegekben az egészséges kontrollokhoz képest?
2. Függ-e az STN DBS hatása a motoros válasz gátlására a prefrontális hiperdirekt útvonal aktiválásától?

A javasolt vizsgálatok sikeres befejezése lényeges új ismereteket fog nyújtani a gátló szabályozásban részt vevő frontális agyterületekről, azok STN-en belüli topográfiai ábrázolásáról és a kortikoszubkortikális kommunikáció eszközeiről. Az eredmények megalapozhatják a jövőbeli DBS-célzási és programozási stratégiákat, amelyek célja az STN DBS kognitív mellékhatásainak elkerülése. A klinikai eszközök legújabb műszaki fejlesztései (pl. szegmentált vezetékek) lehetővé teszik a stimulációs mező pontosabb finomhangolását, ami olyan stimulációs stratégiák tervezésére szolgálhat, amelyek maximalizálják a motoros előnyöket és minimalizálják a kognitív és viselkedési mellékhatásokat.

A vizsgálatba Parkinson-kórban szenvedő betegeket, valamint egészségügyi kontrollokat vonnak be. A vizsgálatban való részvétel nem befolyásolja a beteg klinikai kezelését. A betegek gyógyszeres (levodopa) adagolása és a mély agystimulációs műtét elvégzésére vonatkozó döntés a klinikai szükségleteken alapul.

A tanulmánynak 3 célja van:

1. cél: A PD-betegség folyamatának, a levodopa-kezelésnek és a kognitív állapotnak a teljesítményre és a kérgi elektrofiziológiára gyakorolt ​​hatásának meghatározása a motoros válasz gátlási feladatok során. A DBS vezetékek beültetése előtti PD-ben szenvedő résztvevőket és az egészséges kontrollokat az 1. célban vizsgálják.

2. cél: A cortico-subthalamicus kapcsolat jellemzése a proaktív motoros válasz gátlása során a klinikailag indikált DBS elvezetések beültetése során a PD-ben szenvedő résztvevőkben.

3. cél: Annak meghatározása, hogy a prefrontális cortico-STN hiperdirekt útvonal aktiválása károsítja-e a válaszgátlást az 1. célból származó PD-ben szenvedő résztvevőknél a DBS vezetékek beültetése után.

A tanulmányban figyelembe vett kísérleti beavatkozások a következők: 1) gyógyszeres állapot (a PD betegeket levodopa-off és levodopa-on állapotban vizsgálják), és 2) DBS-stimulációs beállítások (a PD-betegeket 4 stimulációs beállítással tesztelik: klinikai, színlelt, maximalizáló). prefrontális aktiválás és a prefrontális aktiváció minimalizálása). Az egészséges kontrollok két vizsgálati látogatáson vesznek részt, míg a PD-ben szenvedő betegek legfeljebb 18 hónapig vesznek részt a vizsgálatban.