Électrophysiologie corticale de l'inhibition de la réponse dans la maladie de Parkinson

Les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) développent généralement des difficultés de fonction exécutive en raison d'une neurodégénérescence dans les réseaux neuronaux qui impliquent le cortex préfrontal et les territoires associatifs des noyaux gris centraux, même aux premiers stades de la maladie. Les fonctions cognitives exécutives servent à orienter le comportement vers un objectif et à modifier les actions pour s'adapter à l'évolution des demandes. L’un des éléments clés du contrôle exécutif est la capacité d’annuler ou d’inhiber les réponses habituelles. L'inhibition de la réponse motrice est essentielle dans la vie de tous les jours, par exemple pour arrêter de traverser la rue lorsqu'une voiture arrive à grande vitesse. Chez les patients atteints de MP, l'échec de ces mécanismes de contrôle inhibiteurs peut se manifester, par exemple, par une incapacité à arrêter une démarche festive ou par un saut impulsive d'une chaise et une perte d'équilibre. Au-delà de l’incapacité d’arrêter ou d’inhiber les réponses motrices, les patients atteints de MP sont également sujets à l’impulsivité et aux compulsions, conduisant à des comportements tels que la suralimentation ou le jeu. Environ 15 à 20 % des patients parkinsoniens reçoivent un diagnostic de troubles du contrôle des impulsions qui peuvent être exacerbés par les médicaments dopaminergiques. De plus, les patients parkinsoniens soumis à une stimulation cérébrale profonde (DBS) peuvent développer des déficiences supplémentaires de la fonction exécutive. Compte tenu de la prévalence du dysfonctionnement exécutif, de l'importance quotidienne de ce problème et de son lien avec les thérapies de la maladie de Parkinson, les altérations du contrôle inhibiteur induites par la maladie ou la thérapie constituent un domaine de recherche important dans la maladie de Parkinson.

L'objectif clinique principal de la thérapie DBS dans la MP a été d'optimiser la fonction motrice. L'effet de la stimulation sur la cognition et le comportement, en particulier dans le noyau sous-thalamique (STN), a été controversé. Les effets secondaires comportementaux ont été étayés par des rapports faisant état d’une détérioration de la cognition, d’une impulsivité accrue et même d’un comportement suicidaire. Bien que de vastes essais randomisés ne montrent pas de changements néfastes significatifs dans la cognition globale avec la DBS, des méta-analyses et des revues systématiques ont montré des effets indésirables sur les fonctions exécutives, en particulier l'inhibition de la réponse. Sur la base d'études animales, le STN peut être divisé en parties sensorimotrices (dorsolatérale), cognitive-associative (ventromédiale) et limbique (médiale). La plupart des sondes DBS implantées dans le STN contiennent quatre contacts en forme d'anneau, espacés sur une distance totale de 7,5 à 10,5 mm. Alors que les chirurgiens ciblent généralement la région sensorimotrice dorsolatérale du STN, les contacts DBS les plus ventraux aboutissent presque inévitablement dans les régions ventrales associatives ou limbiques du noyau. Il existe des observations anecdotiques de changements brusques d'humeur et de comportement (impulsivité, hypomanie, dépression) avec STN DBS, peut-être en raison de la propagation de la stimulation aux régions ventrales de STN. Cependant, l'effet de l'emplacement de la stimulation sur la fonction cognitive est mal compris et n'est pas pris en compte dans la programmation clinique, ce qui peut conduire à des gains sous-optimaux en matière de qualité de vie.

Des études d'électrophysiologie et d'imagerie ont démontré que le STN est un nœud clé du réseau inhibiteur, bien que d'autres noyaux des noyaux gris centraux soient impliqués. Le STN reçoit des informations des zones corticales préfrontales (via la voie hyperdirecte préfrontale) et est censé fournir un signal inhibiteur global aux noyaux gris centraux et au thalamus pour arrêter les réponses habituelles et permettre un temps de traitement supplémentaire dans des situations de conflit et d'incertitude. STN DBS pourrait (de manière antidromique) perturber le signal inhibiteur du cortex, conduisant à des réponses impulsives et à une incapacité à inhiber les actions. Cependant, on ne sait pas encore si la stimulation du STN aggrave ou améliore l’inhibition de la réponse motrice. Il est également possible que certains aspects du contrôle inhibiteur (proactif ou réactif) s'aggravent pendant la stimulation tandis que d'autres s'améliorent, ce qui suggère que les effets peuvent être médiés par différentes voies ou mécanismes. L'inhibition proactive fait référence aux mécanismes préparatoires qui facilitent l'inhibition de l'action (c.-à-d. permet à une personne d'agir avec retenue), tandis que l'inhibition réactive est un processus d'arrêt soudain déclenché par un stimulus externe.

Cette étude comblera les lacunes de connaissances suivantes :

1. Quels mécanismes corticaux (au niveau de l'activité électrophysiologique basée sur la population) sont impliqués dans différents aspects du contrôle inhibiteur (contrôle proactif ou réactif ; mouvements discrets ou continus) chez les patients parkinsoniens par rapport aux témoins sains ?
2. L’effet du STN DBS sur l’inhibition de la réponse motrice dépend-il de l’activation de la voie hyperdirecte préfrontale ?

La réussite des études proposées fournira de nouvelles connaissances substantielles sur les zones cérébrales frontales impliquées dans le contrôle inhibiteur, leur représentation topographique au sein du STN et les moyens de communication cortico-sous-corticale. Les résultats pourraient éclairer les futures stratégies de ciblage et de programmation DBS, visant à éviter les effets secondaires cognitifs du STN DBS. Mises à niveau techniques récentes des dispositifs cliniques (par ex. dérivations segmentées) permettent un réglage plus précis du champ de stimulation qui peut servir à concevoir des stratégies de stimulation qui maximisent le bénéfice moteur et minimisent les effets secondaires cognitifs et comportementaux.

Cette étude recrutera des patients atteints de la maladie de Parkinson ainsi que des contrôles de santé. La participation à cet essai n'affecte pas la prise en charge clinique du patient. Les posologies de médicaments (lévodopa) des patients et la décision de subir une chirurgie de stimulation cérébrale profonde sont basées sur les besoins cliniques.

Il y a 3 objectifs d'étude :

Objectif 1 : Déterminer l'effet du processus de la maladie de Parkinson, du traitement à la lévodopa et de l'état cognitif sur les performances et l'électrophysiologie corticale lors des tâches d'inhibition de la réponse motrice. Les participants atteints de MP avant la chirurgie pour implanter les sondes DBS et les contrôles sains sont examinés dans l'objectif 1.

Objectif 2 : Caractériser la connectivité cortico-subthalamique lors de l'inhibition proactive de la réponse motrice pendant la chirurgie pour implanter des sondes DBS cliniquement indiquées chez les participants atteints de MP.

Objectif 3 : Déterminer si l'activation de la voie hyperdirecte cortico-STN préfrontale altère l'inhibition de la réponse chez les participants atteints de MP de l'objectif 1 après l'implantation de sondes DBS.

Les interventions expérimentales considérées dans cette étude sont : 1) l'état du médicament (les patients atteints de MP sont testés dans un état lévodopa-off et lévodopa-on), et 2) les paramètres de stimulation DBS (les patients MP sont testés dans 4 paramètres de stimulation : clinique, simulé, maximisation activation préfrontale et minimisation de l'activation préfrontale). Des témoins sains assisteront à deux visites d'étude, tandis que les patients atteints de MP participeront à l'étude jusqu'à 18 mois.