Kortikale Elektrophysiologie der Reaktionshemmung bei der Parkinson-Krankheit

Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) entwickeln häufig Schwierigkeiten mit der Exekutivfunktion aufgrund einer Neurodegeneration in neuronalen Netzwerken, die den präfrontalen Kortex und die assoziativen Gebiete der Basalganglien betreffen, selbst in frühen Stadien der Krankheit. Exekutive kognitive Funktionen dienen dazu, das Verhalten auf ein Ziel auszurichten und Handlungen zu modifizieren, um sich ändernden Anforderungen gerecht zu werden. Eine der Schlüsselkomponenten der exekutiven Kontrolle ist die Fähigkeit, gewohnheitsmäßige Reaktionen aufzuheben oder zu unterdrücken. Die Hemmung der motorischen Reaktion ist im Alltag von entscheidender Bedeutung, beispielsweise um das Überqueren der Straße zu stoppen, wenn ein schnell fahrendes Auto auftaucht. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit kann sich das Versagen dieser hemmenden Kontrollmechanismen beispielsweise darin äußern, dass sie nicht in der Lage sind, den festinierenden Gang zu stoppen, oder dass sie impulsiv aus einem Stuhl springen und das Gleichgewicht verlieren. Abgesehen davon, dass motorische Reaktionen nicht gestoppt oder gehemmt werden können, neigen Parkinson-Patienten auch zu Impulsivität und Zwängen, was zu Verhaltensweisen wie übermäßigem Essen oder Glücksspiel führt. Bei etwa 15–20 % der PD-Patienten werden Impulskontrollstörungen diagnostiziert, die durch dopaminerge Medikamente verschlimmert werden können. Darüber hinaus können Parkinson-Patienten mit tiefer Hirnstimulation (DBS) zusätzliche Beeinträchtigungen der exekutiven Funktion entwickeln. Angesichts der Prävalenz exekutiver Dysfunktionen, der alltäglichen Bedeutung dieses Problems und des Zusammenhangs mit PD-Therapien sind krankheits- oder therapiebedingte Veränderungen der Hemmungskontrolle ein wichtiger Forschungsbereich im Bereich Parkinson.

Das primäre klinische Ziel der DBS-Therapie bei Parkinson war die Optimierung der motorischen Funktion. Die Wirkung der Stimulation auf Kognition und Verhalten, insbesondere im Nucleus subthalamicus (STN), ist umstritten. Verhaltensnebenwirkungen wurden durch Berichte über eine verschlechterte Wahrnehmung, erhöhte Impulsivität und sogar Selbstmordverhalten gestützt. Während große, randomisierte Studien keine signifikanten nachteiligen Veränderungen der globalen Kognition durch DBS zeigen, haben Metaanalysen und systematische Überprüfungen nachteilige Auswirkungen auf exekutive Funktionen, insbesondere die Reaktionshemmung, gezeigt. Basierend auf Tierstudien lässt sich das STN in einen sensomotorischen (dorsolateralen), kognitiv-assoziativen (ventromedialen) und limbischen (medialen) Anteil unterteilen. Die meisten in das STN implantierten DBS-Elektroden enthalten vier ringförmige Kontakte, die über einen Gesamtabstand von 7,5–10,5 mm verteilt sind. Während Chirurgen im Allgemeinen auf die dorsolaterale sensomotorische Region des STN abzielen, landen die meisten ventralen DBS-Kontakte fast zwangsläufig in den ventralen assoziativen oder limbischen Regionen des Kerns. Es gibt anekdotische Beobachtungen abrupter Stimmungs- und Verhaltensänderungen (Impulsivität, Hypomanie, Depression) bei STN-DBS, möglicherweise aufgrund der Ausbreitung der Stimulation auf die ventralen STN-Regionen. Allerdings ist die Auswirkung des Stimulationsorts auf die kognitive Funktion kaum verstanden und wird in der klinischen Programmierung nicht berücksichtigt, was zu suboptimalen Verbesserungen der Lebensqualität führen kann.

Elektrophysiologische und bildgebende Untersuchungen haben gezeigt, dass der STN ein Schlüsselknoten im inhibitorischen Netzwerk ist, obwohl auch andere Basalganglienkerne beteiligt sind. Das STN empfängt Eingaben aus präfrontalen kortikalen Bereichen (über den präfrontalen Hyperdirektweg) und soll ein globales Hemmsignal an die Basalganglien und den Thalamus senden, um gewohnheitsmäßige Reaktionen zu stoppen und in Konflikt- und Unsicherheitssituationen zusätzliche Verarbeitungszeit zu ermöglichen. STN DBS könnte (antidromisch) das Hemmsignal des Kortex stören, was zu impulsiven Reaktionen und der Unfähigkeit, Aktionen zu hemmen, führt. Es bleibt jedoch unklar, ob die Stimulation im STN die Hemmung der motorischen Reaktion verschlechtert oder verbessert. Es ist auch möglich, dass sich einige Aspekte der Hemmungskontrolle (proaktiv vs. reaktiv) während der Stimulation verschlechtern, während sich andere verbessern, was darauf hindeutet, dass die Wirkungen durch unterschiedliche Wege oder Mechanismen vermittelt werden könnten. Unter proaktiver Hemmung versteht man vorbereitende Mechanismen, die eine Handlungshemmung ermöglichen (d. h. ermöglicht es einer Person, zurückhaltend zu handeln), während die reaktive Hemmung ein plötzlicher Stoppvorgang ist, der durch einen äußeren Reiz ausgelöst wird.

Diese Studie wird die folgenden Wissenslücken schließen:

1. Welche kortikalen Mechanismen (auf der Ebene der bevölkerungsbasierten elektrophysiologischen Aktivität) sind an verschiedenen Aspekten der inhibitorischen Kontrolle (proaktive Kontrolle vs. reaktive; diskrete Bewegungen vs. kontinuierliche) bei PD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen beteiligt?
2. Hängt die Wirkung von STN DBS auf die Hemmung der motorischen Reaktion von der Aktivierung des präfrontalen hyperdirekten Signalwegs ab?

Der erfolgreiche Abschluss der vorgeschlagenen Studien wird wesentliche neue Erkenntnisse über die an der Hemmungskontrolle beteiligten Frontalhirnbereiche, ihre topografische Darstellung innerhalb des STN und die Mittel der kortiko-subkortikalen Kommunikation liefern. Die Ergebnisse können künftige DBS-Targeting- und Programmierstrategien beeinflussen, die darauf abzielen, kognitive Nebenwirkungen von STN DBS zu vermeiden. Aktuelle technische Verbesserungen an klinischen Geräten (z. B. segmentierte Ableitungen) ermöglichen eine präzisere Feinabstimmung des Stimulationsfelds, was dazu dienen kann, Stimulationsstrategien zu entwickeln, die den motorischen Nutzen maximieren und kognitive und verhaltensbezogene Nebenwirkungen minimieren.

In diese Studie werden Patienten mit Parkinson-Krankheit sowie Gesundheitskontrollen aufgenommen. Die Teilnahme an dieser Studie hat keinen Einfluss auf das klinische Management des Patienten. Die Dosierung der Medikamente (Levodopa) und die Entscheidung des Patienten, sich einer Operation mit tiefer Hirnstimulation zu unterziehen, richten sich nach den klinischen Bedürfnissen.

Es gibt 3 Studienziele:

Ziel 1: Bestimmung der Auswirkung des Parkinson-Krankheitsprozesses, der Levodopa-Behandlung und des kognitiven Status auf die Leistung und die kortikale Elektrophysiologie bei Aufgaben zur Hemmung der motorischen Reaktion. Teilnehmer mit Parkinson-Krankheit vor der Operation zur Implantation der DBS-Elektroden und gesunde Kontrollpersonen werden in Ziel 1 untersucht.

Ziel 2: Charakterisierung der kortiko-subthalamischen Konnektivität während der proaktiven Hemmung der motorischen Reaktion während der Operation zur Implantation klinisch indizierter DBS-Elektroden bei Teilnehmern mit Parkinson.

Ziel 3: Feststellung, ob die Aktivierung des präfrontalen Cortico-STN-Hyperdirektwegs die Reaktionshemmung bei Teilnehmern mit IPS aus Ziel 1 nach der Implantation von DBS-Elektroden beeinträchtigt.

Die in dieser Studie berücksichtigten experimentellen Interventionen sind: 1) Medikationszustand (PD-Patienten werden im Levodopa-off- und Levodopa-on-Zustand getestet) und 2) DBS-Stimulationseinstellungen (PD-Patienten werden unter 4 Stimulationseinstellungen getestet: klinisch, Schein, Maximierung). präfrontale Aktivierung und Minimierung der präfrontalen Aktivierung). Gesunde Kontrollpersonen nehmen an zwei Studienbesuchen teil, während Patienten mit Parkinson bis zu 18 Monate an der Studie teilnehmen.