Kortikal elektrofysiologi af responshæmning ved Parkinsons sygdom

Patienter med Parkinsons sygdom (PD) udvikler almindeligvis vanskeligheder med eksekutiv funktion på grund af neurodegeneration i neuronale netværk, der involverer den præfrontale cortex og associative territorier af basalganglierne, selv i tidlige stadier af sygdommen. Eksekutive kognitive funktioner tjener til at lede adfærd mod et mål og ændre handlinger for at imødekomme skiftende krav. En af nøglekomponenterne i den udøvende kontrol er evnen til at annullere eller hæmme sædvanlige reaktioner. Motorisk reaktionshæmning er kritisk i hverdagen, for eksempel for at stoppe med at krydse gaden, når en fartbil dukker op. Hos patienter med PD kan svigt af disse hæmmende kontrolmekanismer manifestere sig, for eksempel som en manglende evne til at stoppe festinerende gang eller som impulsivt at hoppe ud af en stol og miste balancen. Ud over at stoppe eller hæmme motoriske reaktioner, er patienter med PD også tilbøjelige til impulsivitet og tvangshandlinger, hvilket fører til adfærd som overspisning eller gambling. Cirka 15-20% af PD-patienter er diagnosticeret med impulskontrolforstyrrelser, som kan forværres af dopaminerg medicin. Ydermere kan PD-patienter med dyb hjernestimulation (DBS) udvikle yderligere svækkelser i eksekutiv funktion. I betragtning af forekomsten af ​​eksekutiv dysfunktion, den daglige betydning af dette problem og sammenhængen med PD-terapier, er sygdoms- eller terapi-inducerede ændringer i hæmmende kontrol et vigtigt forskningsområde i PD.

Det primære kliniske mål for DBS-behandling ved PD har været at optimere motorisk funktion. Effekten af ​​stimulation på kognition og adfærd, især i den subthalamiske kerne (STN), har været kontroversiel. Adfærdsmæssige bivirkninger er blevet understøttet af rapporter om forværret kognition, øget impulsivitet og endda selvmordsadfærd. Mens store, randomiserede forsøg ikke viser signifikante skadelige ændringer i global kognition med DBS, har metaanalyser og systematiske reviews vist negative effekter på eksekutive funktioner, især responshæmning. Baseret på dyreforsøg kan STN opdeles i en sensorimotorisk (dorsolateral), kognitiv-associativ (ventromedial) og limbisk (medial) del. De fleste DBS-ledninger implanteret i STN'en indeholder fire ringformede kontakter, fordelt på en samlet afstand på 7,5-10,5 mm. Mens kirurger generelt målretter mod den dorsolaterale sensorimotoriske region af STN, ender de mest ventrale DBS-kontakter næsten uundgåeligt i de ventrale associative eller limbiske regioner af kernen. Der er anekdotiske observationer af pludselige humør og adfærdsændringer (impulsivitet, hypomani, depression) med STN DBS, måske på grund af spredning af stimulation til de ventrale STN-regioner. Effekten af ​​stimuleringslokalisering på kognitiv funktion er imidlertid dårligt forstået og ikke redegjort for i klinisk programmering, hvilket kan føre til suboptimale gevinster i livskvalitet.

Elektrofysiologi og billeddannelsesundersøgelser har vist, at STN er en nøgleknude i det hæmmende netværk, selvom andre basale ganglia-kerner er involveret. STN modtager input fra præfrontale kortikale områder (via den præfrontale hyperdirekte vej) og menes at give et globalt hæmmende signal til de basale ganglier og thalamus for at standse sædvanlige reaktioner og tillade yderligere behandlingstid i situationer med konflikt og usikkerhed. STN DBS kan (antidromisk) forstyrre det hæmmende signal fra cortex, hvilket fører til impulsive reaktioner og manglende evne til at hæmme handlinger. Det er dog stadig uklart, om stimulering i STN forværrer eller forbedrer motorisk responshæmning. Det er også muligt, at nogle aspekter af hæmmende kontrol (proaktiv vs. reaktiv) kan forværres under stimulering, mens andre forbedres, hvilket tyder på, at virkningerne kan medieres af forskellige veje eller mekanismer. Proaktiv hæmning refererer til forberedende mekanismer, der letter handlingsinhibering (dvs. sætter en person i stand til at handle med tilbageholdenhed), mens reaktiv hæmning er en pludselig standsningsproces udløst af en ekstern stimulus.

Denne undersøgelse vil adressere følgende videnshuller:

1. Hvilke kortikale mekanismer (på niveauet af populationsbaseret elektrofysiologisk aktivitet) er involveret i forskellige aspekter af hæmmende kontrol (proaktiv kontrol vs reaktiv; diskrete bevægelser vs kontinuerlig) hos PD-patienter sammenlignet med raske kontroller?
2. Afhænger effekten af ​​STN DBS på motorisk responshæmning af aktivering af den præfrontale hyperdirekte vej?

En vellykket gennemførelse af de foreslåede undersøgelser vil give væsentlig ny viden om de frontale hjerneområder, der er involveret i hæmmende kontrol, deres topografiske repræsentation i STN og midler til kortiko-subkortikal kommunikation. Resultaterne kan informere fremtidige DBS-målretnings- og programmeringsstrategier med det formål at undgå kognitive bivirkninger af STN DBS. Nylige tekniske opgraderinger til klinisk udstyr (f.eks. segmenterede ledninger) tillader mere præcis finjustering af stimulationsfeltet, som kan tjene til at designe stimuleringsstrategier, der maksimerer motorisk fordel og minimerer kognitive og adfærdsmæssige bivirkninger.

Denne undersøgelse vil inkludere patienter med Parkinsons sygdom samt sundhedskontrol. Deltagelse i dette forsøg påvirker ikke patientens kliniske behandling. Patienters medicindosering (levodopa) og beslutning om at gennemgå dyb hjernestimuleringskirurgi er baseret på kliniske behov.

Der er 3 studiemål:

Mål 1: At bestemme effekten af ​​PD-sygdomsprocessen, levodopabehandling og kognitiv status på ydeevne og kortikal elektrofysiologi under motorisk responshæmningsopgaver. Deltagere med PD før operation for at implantere DBS-ledningerne og raske kontroller undersøges i mål 1.

Mål 2: At karakterisere kortiko-subthalamisk forbindelse under proaktiv motorisk responshæmning under operation for at implantere klinisk indicerede DBS-elektroder hos deltagere med PD.

Mål 3: At bestemme, om aktivering af den præfrontale cortico-STN hyperdirekte pathway svækker responshæmning hos deltagere med PD fra mål 1 efter implantation af DBS-afledninger.

De eksperimentelle interventioner, der overvejes i denne undersøgelse, er: 1) medicintilstand (PD-patienter testes i levodopa-off og levodopa-on-tilstand) og 2) DBS-stimuleringsindstillinger (PD-patienter testes under 4 stimuleringsindstillinger: klinisk, falsk, maksimerende præfrontal aktivering og minimering af præfrontal aktivering). Sunde kontroller vil deltage i to undersøgelsesbesøg, mens patienter med PD vil være i undersøgelsen i op til 18 måneder.