パーキンソン病における反応阻害の皮質電気生理学

パーキンソン病 (PD) の患者は、病気の初期段階であっても、前頭前皮質および大脳基底核の連合領域が関与する神経ネットワークの神経変性により、実行機能に困難が生じるのが一般的です。 実行認知機能は、目標に向かって行動を導き、変化する要求に対応するために行動を修正する役割を果たします。 実行制御の重要な要素の 1 つは、習慣的な反応をキャンセルまたは抑制する機能です。 運動反応の抑制は、たとえば、スピードを出している車が現れたときに道路の横断を停止するなど、日常生活において非常に重要です。 PD患者では、これらの抑制制御機構の不全が、たとえば、めまぐるしい歩き方をやめられないことや、衝動的に椅子から飛び降りてバランスを崩すなどの形で現れることがあります。 PD患者は、運動反応を停止または抑制できないだけでなく、衝動性や強迫行為を起こしやすく、過食やギャンブルなどの行動につながります。 PD 患者の約 15 ～ 20% は、ドーパミン作動薬によって悪化する可能性がある衝動制御障害と診断されています。 さらに、脳深部刺激（DBS）を受けたPD患者は、実行機能にさらなる障害を発症する可能性があります。 実行機能障害の蔓延、この問題の日常的な重要性、PD治療との関連性を考慮すると、疾患または治療によって誘発される抑制制御の変化はPDにおける重要な研究分野となっている。

PD における DBS 療法の主な臨床目的は、運動機能を最適化することでした。 特に視床下核 (STN) における認知と行動に対する刺激の影響については議論の余地があります。 行動面での副作用は、認知機能の悪化、衝動性の増加、さらには自殺行動さえも報告されていることで裏付けられています。 大規模な無作為化試験では、DBS による全体的な認知における重大な有害な変化は示されていませんが、メタ分析と系統的レビューでは、実行機能、特に反応阻害に対する悪影響が示されています。 動物研究に基づいて、STN は感覚運動部分 (背外側)、認知連合部分 (腹内側)、および辺縁系 (内側) の部分に分けることができます。 STN に埋め込まれたほとんどの DBS リードには、合計 7.5 ～ 10.5 mm の間隔で配置された 4 つのリング状のコンタクトが含まれています。 外科医は一般に STN の背外側感覚運動領域をターゲットとしますが、最も腹側の DBS 接触はほぼ必然的に核の腹側連合領域または辺縁領域に到達します。 STN DBS では、おそらく腹側 STN 領域への刺激の広がりによる、突然の気分および行動の変化 (衝動性、軽躁状態、うつ病) の事例観察があります。 しかし、刺激位置が認知機能に及ぼす影響はほとんど理解されておらず、臨床プログラムでは説明されていないため、生活の質が最適以下に向上する可能性があります。

電気生理学および画像研究により、他の大脳基底核核が関与しているものの、STN が抑制ネットワークの重要なノードであることが実証されています。 STNは、前頭前皮質領域から（前頭前超直接経路を介して）入力を受け取り、大脳基底核と視床に全体的な抑制信号を提供して、習慣的な反応を停止し、葛藤や不確実性の状況で追加の処理時間を可能にすると考えられています。 STN DBSは、皮質からの抑制信号を（逆行的に）妨害し、衝動的な反応を引き起こし、行動を抑制できなくなる可能性があります。 しかし、STN への刺激が運動反応抑制を悪化させるのか、それとも改善させるのかは不明のままです。 また、刺激中に抑制制御の一部の側面（プロアクティブとリアクティブ）が悪化する一方で、他の側面が改善する可能性もあり、その効果が異なる経路やメカニズムによって媒介されている可能性があることが示唆されています。 プロアクティブ阻害とは、作用の阻害を促進する準備機構を指します（つまり、 反応性抑制は、外部刺激によって引き起こされる突然の停止プロセスです。

この研究では、次の知識のギャップに対処します。

1. 健常対照と比較して、PD患者ではどの皮質機構(集団ベースの電気生理学的活動のレベル)が抑制制御の異なる側面(積極的制御と反応的、離散的運動と連続的)に関与しているか?
2. 運動反応抑制に対する STN DBS の効果は、前頭前野超直接経路の活性化に依存しますか?

提案された研究が無事に完了すれば、抑制制御に関与する前頭脳領域、STN内のそれらの地形的表現、および皮質-皮質下のコミュニケーション手段に関する実質的な新しい知識が得られるでしょう。 この結果は、STN DBS の認知副作用を回避することを目的とした、将来の DBS ターゲティングおよびプログラミング戦略に役立つ可能性があります。 臨床機器に対する最近のエンジニアリングのアップグレード (例: セグメント化されたリード）により、刺激場のより正確な微調整が可能になり、運動効果を最大化し、認知的および行動的副作用を最小限に抑える刺激戦略を設計するのに役立ちます。

この研究には、パーキンソン病患者と健康管理者が登録されます。 この試験への参加は患者の臨床管理には影響しません。 患者の薬剤（レボドパ）の投与量と脳深部刺激手術を受けるかどうかの決定は、臨床上のニーズに基づいています。

研究の目的は 3 つあります。

目的 1: PD 疾患のプロセス、レボドパ治療、および認知状態が、運動反応抑制課題中のパフォーマンスおよび皮質電気生理学に及ぼす影響を判断すること。 DBS リードを植え込む手術前の PD の参加者と健康な対照者が目的 1 で検査されます。

目的 2: PD 患者に臨床適応のある DBS リードを移植する手術中の積極的な運動反応抑制時の皮質視床下の接続性を特徴付けること。

目的 3: 前頭前皮質 - STN ハイパーダイレクト経路の活性化が、DBS リードの埋め込み後の目的 1 の PD 患者の反応阻害を損なうかどうかを判断すること。

この研究で考慮された実験的介入は次のとおりです:1) 投薬状態 (PD 患者はレボドパオフおよびレボドパオンの状態でテストされます)、および 2) DBS 刺激設定 (PD 患者は 4 つの刺激設定でテストされます: 臨床、偽、最大化)前頭前野の活性化、および前頭前野の活性化を最小限に抑えます)。 健康な対照者は2回の研究訪問に参加するが、PD患者は最大18か月間研究に参加することになる。