Avatrombopagin teho ja turvallisuus rhTPO:n kanssa yhdistettynä avatrombopagiin verrattuna SAA:n hoidossa

Otsikko: Avatrombopag VS:n teho ja turvallisuus rhTPO:n kanssa yhdistettynä Avatrombopag-valmisteen teho ja turvallisuus potilailla, joilla on vaikea aplastinen anemia: yhden keskuksen, kontrolloitu tutkimus Versionumero: V3.0 Tarkkailuryhmä: Potilaat, joilla on vaikea aplastinen anemia ja jotka eivät reagoineet alkuhoitoon (ehdollinen HSCT) tai ATG) tai muut hoidot (paitsi HSCT) Tavoite: Arvioida Avatrombopagin ja rhTPO:n tehoa ja turvallisuutta potilaiden hoidossa, joilla on vaikea aplastinen anemia, tarjota lisää hoitovaihtoehtoja potilaille, joilla on vaikea aplastinen anemia ja joille ei voida tehdä elinsiirtoa / ATG tai aiempi hoito epäonnistui, ja näyttöön perustuva näyttö Avatrombopagin käytöstä tai yhdessä rhTPO:n kanssa hematopoieettisen palautumisen edistämiseksi. Kokeen suunnittelu: Yksi keskus, kontrolloitu tutkimus Tapausten kokonaismäärä: 30 tapausta/ryhmä, 2 ryhmää

Tapauksen valintakriteerit:

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä: > 18 vuotta vanha, sukupuolta ei ole rajoitettu;
2. Potilaat, joilla on kliinisesti diagnosoitu vaikea aplastinen anemia (diagnostiikkakriteerit: ① myelosyyttien liikakasvu < 25 % normaalista; Jos ≥ 25 % normaalista mutta < 50 %, jäljellä olevien hematopoieettisten solujen tulee olla < 30 %. ② Verirutiinissa on oltava kaksi seuraavista kolmesta kohdasta: ANC < 0,5 × 109 /L; Retikulosyyttien absoluuttinen arvo oli < 20 × 109 /l; PLT < 20×109 /L). ③ Jos ANC < 0,2 × 109 /L, diagnoosi on erittäin vaikea aplastinen anemia, mukaan lukien potilaat, jotka on äskettäin diagnosoitu tai joiden muut hoidot ovat epäonnistuneet;
3. Potilaat, joille parhaillaan tehdään hematopoieettisten kantasolujen siirto tai ATG ilman ehtoja;
4. Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) pisteet 0-2;
5. Tietoinen suostumus tulee allekirjoittaa ennen tutkimukseen osallistumista.

Poissulkemiskriteerit:

Yksi seuraavista olosuhteista ei ole kelvollinen sisällyttämiseen:

1. Potilaat, joilla on vaikea verenvuoto ja/tai infektio, jota ei voida hallita tavanomaisen hoidon jälkeen;
2. Synnynnäisen hematopoieettisen vajaatoiminnan diagnoosi (kuten Fanconin anemia, synnynnäinen dyskeratoosi jne.);
3. Muut pansytopenian ja luuytimen hypoproliferatiivisten sairauksien syyt (kuten hemolyyttinen PNH, hypoproliferatiivinen MDS/AML, autovasta-ainevälitteinen pansytopenia jne.);
4. Kaikki laboratoriossa tai kliinisesti vahvistettu HIV-infektio, hepatiitti C -infektio, krooninen hepatiitti B -infektio tai todisteet aktiivisesta hepatiittista seulonnan aikana;
5. Sytogeneettiset todisteet luuytimen poikkeavuuksista klonaalisissa verisairauksissa;
6. Aiempi tromboembolia tai nykyinen antikoagulanttien käyttö viimeisten 6 kuukauden aikana;
7. johon liittyy yksi tai useampi pahanlaatuinen sairaus;
8. Hoito toisella tutkimusaineella 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä Avatrombopag-annosta;
9. Potilaat, jotka eivät ymmärrä tai eivät halua allekirjoittaa tietoon perustuvaa suostumuslomaketta (ICF);
10. raskaana olevat tai imettävät naiset;
11. Naispotilas tai miespotilaan naispuolinen puoliso ei pysty käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä;
12. Tutkija katsoo, että on olemassa muita olosuhteita, jotka voivat aiheuttaa sen, että tutkittava ei pysty suorittamaan tutkimusta tai jotka aiheuttavat merkittävän riskin tutkittavalle.

Poistumiskriteerit:

1. Tutkittava tai hänen laillinen huoltajansa pyytää vapaaehtoisesti peruuttamista;
2. Sisällys-/poissulkemiskriteerien rikkominen;
3. Huono lääkityksen noudattaminen;
4. Kohteen tila vaatii hoitoa tutkimuksessa kiellettyillä lääkkeillä;
5. Haittatapahtumia esiintyy, jotka aiheuttavat sen, että koehenkilöt eivät pysty jatkamaan tutkimusta;
6. Muut selittämättömät vakavat rinnakkaissairaudet;
7. Raskaus tapahtuu hoidon aikana;
8. Koehenkilöt, jotka tutkija piti sopimattomina jatkotutkimukseen.

Testin lopettaminen:

1. Turvallisuussyistä tutkimuksen rahoittaja ehdottaa tutkimuksen lopettamista; 2. Eettinen toimikunta päättää keskeyttää tutkimuksen; 3. Johtava tutkija päättää keskeyttää tutkimuksen. Tutkimuslääke: Avatrombopag: tabletti, erittely: 20 mg/tabletti. rhTPO: 15 000 yksikköä / 1 ml. Hoitosuunnitelma: Tämän kliinisen tutkimuksen on tarkoitus suorittaa 3 kuukauden lääketutkimus.

V: Avatrombopag-ryhmälle annettiin Avatrombopagia: 40 mg/kerta kerran päivässä suun kautta 3 kuukauden ajan.

B: Avatrombopag + rhTPO ryhmä, Avatrombopag: 40 mg/kerta, kerran päivässä, suun kautta; rhTPO: 15000U/kerta, kerran päivässä, ihonalainen injektio; Molemmat olivat 3 kk.

Annoksen säätö:

V: Jos Avatrombopag-ryhmässä PLT≥200×109/l kesti 2 viikkoa tai ≥100×109/l kesti 1 kuukauden, Avatrombopag-annos pienennettiin 20 mg:aan/vrk; Jos PLT pysyi ≥ 200 × 109 /l 2 viikon ajan tai ≥ 100 × 109 /l 1 kuukauden ajan, Avatrombopag-annos pienennettiin 20 mg:aan joka toinen päivä. Jos PLT on edelleen ≥200×109/l 2 viikon ajan tai ≥100×109/l 1 kuukauden ajan, lääke on lopetettava. Jos PLT nousi nopeasti ja oli ≥ 400 × 109 /L, lääke on lopetettava ja tarkkailtava, kunnes PLT < 100 × 109 /l, ja sitten jatkaa annoksella 20 mg/d.

B: Avatrombopag-ryhmä + rhTPO: Avatrombopag-annoksen säätäminen kuten edellä; Jos PLT nousee arvoon ≥100 × 109/L 2 viikon ajan, rhTPO laskee 15000u:aan joka toinen päivä. Jos PLT on edelleen ≥100 × 109/L 2 viikon ajan, rhTPO lasketaan 15000u:aan 3 päivän välein. Jos PLT on edelleen ≥100×109/l 2 viikon ajan, lopeta.

Tehokkuusindeksi:

Tärkeimmät terapeuttiset indikaattorit:

Yleinen vastausprosentti 3 kuukauden kohdalla (OR);

Toissijaiset tehokkuustoimenpiteet:

Täydellinen vastausprosentti 3 kuukauden kohdalla (CR); PR:n ja CR:n ensimmäisen esiintymisen aika 3 kuukauden sisällä lääkityksen alkamisesta; Niiden koehenkilöiden osuus, joilla ei ollut verihiutaleiden siirtoa 3 kuukauden kohdalla; Potilaiden verenvuotopisteet kolmen kuukauden sisällä lääkityksestä; Terveyteen liittyvä elämänlaatupiste (SF-36 asteikko).

Tehokkuuskriteerit:

Täydellinen vaste (CR): HGB > 100 g/l; ANC > 1,5 × 109 /L; PLT > 100×109/L; Osittainen vaste (PR) : irtoaminen komponenttiverensiirrosta eikä enää täytä SAA:n diagnostisia kriteerejä; Virheellinen (NR): SAA-diagnostiikkakriteerit täyttyvät edelleen.

Turvallisuusilmaisimet:

1. Kloonien evoluution ilmaantuvuus 1 ja 2 vuotta hoidon jälkeen, mukaan lukien klooninen evoluutio PNH:ksi ja evoluutio AML:ksi tai MDS:ksi;
2. Haittatapahtumat (arvioitu yleisten haittatapahtumien arviointikriteerien (CTCAE) version 5.0 mukaisesti), laboratoriokokeet, elintoiminnot, EKG-tiedot ja fyysinen tutkimus jne. arvioitiin testatun lääkkeen turvallisuuden suhteen.

Tutkimusprosessi: Seulontajakso (-7-0 päivää)

1. Hanki tietoinen suostumus;
2. Kerää kohdehenkilöiden demografisia tietoja ja perustietoja;
3. Kirjaa muistiin sairaushistoria ja nykyinen hoito sekä yhdistä lääkkeet;
4. Elintoiminnot, fyysinen tarkastus;
5. Verikoe: verirutiini ja veren biokemia (mukaan lukien maksan ja munuaisten toiminta);
6. Luuydinpunktio ja biopsia;
7. raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille);
8. Tarkista osallistumisehdot. Käynti 1 (+1 päivä) Perustason seulonnan jälkeen potilaille, jotka täyttivät osallistumiskriteerit, annettiin lähtötilanteessa lääkitystä ryhmän A ja ryhmän B mukaisesti.

1. Verikoe: verirutiini ja veren biokemia (mukaan lukien maksan ja munuaisten toiminta); 2. Elintoiminnot ja fyysinen tarkastus; 3. Kirjaa lääkeyhdistelmät, mukaan lukien verensiirto; 4. Verenvuotopisteet kirjattiin; 5. Terveyteen liittyvä elämänlaatupisteet; 6. Kirjaa muistiin lääkityksen jälkeiset haittatapahtumat. Vierailu 2 (+2 viikkoa)

1. Verikoe: verirutiini ja veren biokemia (mukaan lukien maksan ja munuaisten toiminta);
2. Elintoiminnot ja fyysinen tutkimus;
3. Kirjaa lääkeyhdistelmät, mukaan lukien verensiirto;
4. Verenvuotopisteet kirjattiin;
5. Terveyteen liittyvät elämänlaatupisteet;
6. Kirjaa muistiin lääkityksen jälkeiset haittatapahtumat. Vierailu 3 (+4 viikkoa)

1. Verikoe: verirutiini ja veren biokemia (mukaan lukien maksan ja munuaisten toiminta); 2. Elintoiminnot ja fyysinen tarkastus; 3. Kirjaa lääkeyhdistelmät, mukaan lukien verensiirto; 4. Verenvuotopisteet kirjattiin; 5. Terveyteen liittyvä elämänlaatupisteet; 6. Kirjaa muistiin lääkityksen jälkeiset haittatapahtumat. Vierailu 4 (+6 viikkoa)

1. Verikoe: verirutiini ja veren biokemia (mukaan lukien maksan ja munuaisten toiminta);
2. Elintoiminnot ja fyysinen tutkimus;
3. Kirjaa lääkeyhdistelmät, mukaan lukien verensiirto;
4. Verenvuotopisteet kirjattiin;
5. Terveyteen liittyvät elämänlaatupisteet;
6. Kirjaa muistiin lääkityksen jälkeiset haittatapahtumat. Vierailu 5 (+8 viikkoa)

1. Verikoe: verirutiini ja veren biokemia (mukaan lukien maksan ja munuaisten toiminta); 2. Elintoiminnot ja fyysinen tarkastus; 3. Kirjaa lääkeyhdistelmät, mukaan lukien verensiirto; 4. Verenvuotopisteet kirjattiin; 5. Terveyteen liittyvä elämänlaatupisteet; 6. Kirjaa muistiin lääkityksen jälkeiset haittatapahtumat. Vierailu 6 (+10 viikkoa)

1. Verikoe: verirutiini ja veren biokemia (mukaan lukien maksan ja munuaisten toiminta);
2. Elintoiminnot ja fyysinen tutkimus;
3. Kirjaa lääkeyhdistelmät, mukaan lukien verensiirto;
4. Verenvuotopisteet kirjattiin;
5. Terveyteen liittyvät elämänlaatupisteet;
6. Kirjaa muistiin lääkityksen jälkeiset haittatapahtumat. Vierailu 7 (+12 viikkoa / 3 kuukautta)

1. Verikoe: verirutiini ja veren biokemia (mukaan lukien maksan ja munuaisten toiminta); 2. Elintoiminnot ja fyysinen tarkastus; 3. Kirjaa lääkeyhdistelmät, mukaan lukien verensiirto; 4. Verenvuotopisteet kirjattiin; 5. Terveyteen liittyvä elämänlaatupisteet; 6. Kirjaa haitalliset tapahtumat lääkityksen jälkeen; 7. Raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille); 8. Geneettinen tutkimus kromosomimutaatioiden analysoimiseksi; 9. Luuydinpunktio ja biopsia. Pitkäaikaista seurantaa suositellaan potilaille, joilla on sairaus. Haittavaikutuksia seurattiin tarkasti tutkimuksen aikana, ja lääkkeiden yhdistelmä kirjattiin yksityiskohtaisesti.

Lääkeyhdistelmä:

1. Verihiutaleiden siirto on sallittu kliinisen verenvuototilanteen mukaan: potilaat, joiden PLT < 20×109/l, potilaat, joiden PLT on vakaa < 10×109/l, tai potilaat, joilla on vaikea verenvuoto, voidaan tukea verihiutalesuspensiolla, joka on kerätty infuusiokoneella;
2. Punasolusiirtoa voidaan harkita, kun hemoglobiini < 60 g/l;
3. Niille, jotka tarvitsevat Shengbai-injektion kliinisen arvioinnin jälkeen, G-CSF:ää tulisi antaa 150-600 ug/d;
4. Ennen testiä käytettyjen lääkkeiden kohdalla yritä säilyttää alkuperäinen annos testin aikana.
5. Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta kokeen loppuun asti kaikki koehenkilöt tutkittiin haittatapahtumien ja niihin liittyvien lääkkeiden varalta jokaisella käynnillä;
6. Kaikki lääkeyhdistelmät tulee kirjata tapaushavaintolomakkeen (CRF) lääkeyhdistelmien sarakkeeseen ja selittää.

Tilastollinen analyysi:

Tilastollinen analyysimenetelmä:

Tilastolliseen analyysiin käytettiin SPSS 26.0 -ohjelmistoa. Mittaustiedot kuvattiin tilastollisesti ± keskihajonnan avulla. Muutoksia ennen ja jälkeen hoitoa verrattiin perusarvoihin käyttämällä parillista T-testiä. Muutoksia ennen hoitoa ja sen jälkeen verrattiin käyttämällä varianssianalyysiä (ANOVA) tai Wilcoxon ranksum -testiä. Laskentatiedot kuvattiin tilastollisesti frekvenssin (komponenttisuhteen) mukaan. Kaikki tilastolliset testit suoritettiin kahdenvälisillä testeillä ja tilastollinen määrä ja tarkka todennäköisyys P-arvo annettiin. P < 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitseväksi.