Efficacia e sicurezza di Avatrombopag vs. Avatrombopag combinato con rhTPO nel trattamento della SAA

Titolo: Efficacia e sicurezza di Avatrombopag VS Avatrombopag combinato con rhTPO in pazienti con anemia aplastica grave: uno studio controllato, monocentrico Numero di versione: V3.0 Gruppo di osservazione: pazienti con anemia aplastica grave che non hanno risposto al trattamento iniziale (HSCT incondizionato o ATG) o altri trattamenti (eccetto HSCT) Obiettivo: valutare l'efficacia e la sicurezza di Avatrombopag e rhTPO nel trattamento di pazienti con anemia aplastica grave, per fornire più opzioni terapeutiche ai pazienti con anemia aplastica grave che non sono in grado di sottoporsi a trapianto/ ATG o hanno fallito un precedente trattamento e fornire evidenze basate sull'evidenza per l'uso di Avatrombopag o in combinazione con rhTPO per promuovere il recupero emopoietico Disegno sperimentale: Centro singolo, studio controllato Numero totale di casi: 30 casi/gruppo, 2 gruppi

Criteri di selezione del caso:

Criterio di inclusione:

1. Età: > 18 anni, il sesso non è limitato;
2. Pazienti con diagnosi clinica di anemia aplastica grave (criteri diagnostici: ① iperplasia mielocitaria < 25% del normale; Se ≥ 25% del normale ma < 50%, le cellule ematopoietiche rimanenti devono essere < 30%). ② La routine del sangue deve avere due dei tre elementi seguenti: ANC < 0,5×109 /L; Il valore assoluto dei reticolociti era < 20×109 /L; PLT < 20×109 /L). ③ Se ANC < 0,2×109 /L, la diagnosi è anemia aplastica molto grave), compresi i pazienti con nuova diagnosi o che hanno fallito con altri trattamenti;
3. Pazienti attualmente sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche o ATG senza condizioni;
4. Punteggio dell'Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG) 0-2;
5. Il consenso informato deve essere firmato prima di partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

Una delle seguenti circostanze non è idonea all'inclusione:

1. Pazienti con sanguinamento grave e/o infezione che non possono essere controllati dopo il trattamento standard;
2. Diagnosi di insufficienza emopoietica congenita (come anemia di Fanconi, discheratosi congenita, ecc.);
3. Altre cause di pancitopenia e malattie ipoproliferative del midollo osseo (come EPN emolitica, MDS/AML ipoproliferative, pancitopenia mediata da autoanticorpi, ecc.);
4. Tutte le infezioni da HIV, da epatite C, da epatite cronica B confermate clinicamente o in laboratorio o evidenza di epatite attiva durante lo screening;
5. Evidenza citogenetica di anomalie del midollo osseo nelle malattie del sangue clonale;
6. Storia di tromboembolia o uso attuale di anticoagulanti negli ultimi 6 mesi;
7. Accompagnato da una o più malattie maligne;
8. Trattamento con un altro agente sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose di Avatrombopag;
9. Pazienti che non riescono a comprendere o non sono disposti a firmare un modulo di consenso informato (ICF);
10. Donne in gravidanza o in allattamento;
11. La paziente o la moglie del paziente maschio non sono in grado di adottare misure contraccettive efficaci;
12. L'investigatore ritiene che esistano altre circostanze che potrebbero impedire al soggetto di completare lo studio o che rappresentano un rischio significativo per il soggetto.

Criteri di uscita:

1. Il soggetto o il suo tutore legale richiedono volontariamente il ritiro;
2. Violazione dei criteri di inclusione/esclusione;
3. Scarsa compliance ai farmaci;
4. Le condizioni del soggetto richiedono un trattamento con farmaci vietati dallo studio;
5. Si verificano eventi avversi che impediscono ai soggetti di continuare lo studio;
6. Altre comorbidità gravi inspiegabili;
7. La gravidanza si verifica durante il trattamento;
8. Soggetti ritenuti non idonei per ulteriori studi da parte dello sperimentatore.

Terminazione del test:

1. Per motivi di sicurezza, lo sponsor dello studio propone di interrompere lo studio; 2. Il Comitato Etico decide di interrompere lo studio; 3. Il ricercatore capo decide di interrompere lo studio. Farmaco sperimentale: Avatrombopag: compressa, specifica: 20 mg/compressa. rhTPO: 15.000 unità/1 ml. Piano di trattamento: questo studio clinico prevede di effettuare uno studio sul farmaco della durata di 3 mesi.

R: Al gruppo Avatrombopag è stato somministrato Avatrombopag: 40 mg/ora, una volta al giorno, per via orale, per 3 mesi.

B: gruppo Avatrombopag +rhTPO, Avatrombopag: 40 mg/ora, una volta al giorno, per via orale; rhTPO: 15.000 U/ora, una volta al giorno, iniezione sottocutanea; Entrambi avevano 3 mesi.

Aggiustamento della dose:

R: Nel gruppo Avatrombopag, se PLT≥200×109 /L è durato per 2 settimane o ≥100×109 /L è durato per 1 mese, il dosaggio di Avatrombopag è stato ridotto a 20 mg/die; Se il PLT rimaneva ≥ 200×109 /L per 2 settimane o ≥ 100×109 /L per 1 mese, il dosaggio di Avatrombopag veniva ridotto a 20 mg a giorni alterni. Se il PLT è ancora ≥ 200×109/L per 2 settimane o ≥ 100×109/L per 1 mese, il farmaco deve essere interrotto. Se il PLT aumentava rapidamente ed era ≥ 400×109 /L, il farmaco deve essere interrotto e osservato fino a quando il PLT non è < 100×109 /L, e poi continuato con 20 mg/die.

B: Gruppo Avatrombopag +rhTPO: aggiustamento del dosaggio di Avatrombopag come sopra; Se il PLT aumenta a ≥100×109/L per 2 settimane, l'rhTPO sarà ridotto a 15.000u a giorni alterni. Se il PLT è ancora ≥ 100×109/L per 2 settimane, la rhTPO sarà ridotta a 15.000u ogni 3 giorni. Se il PLT è ancora ≥100×109/L per 2 settimane, interrompere.

Indice di efficacia:

Principali indicatori terapeutici:

Tasso di risposta globale a 3 mesi (OR);

Misure di efficacia secondarie:

Tasso di risposta completa a 3 mesi (CR); Il momento della prima comparsa di PR e CR entro 3 mesi dal trattamento; La percentuale di soggetti che non avevano più trasfusioni di piastrine a 3 mesi; Registrazioni del punteggio di emorragia dei pazienti entro 3 mesi dal trattamento; Punteggio della qualità della vita correlata alla salute (scala SF-36).

Criteri di efficacia:

Risposta completa (CR): HGB > 100 g/L; ANC > 1,5 × 109 /L; PLT > 100×109/L; Risposta parziale (PR): disimpegno dalla trasfusione di sangue componente e non soddisfa più i criteri diagnostici per SAA; Non valido (NR): i criteri diagnostici SAA sono ancora soddisfatti.

Indicatori di sicurezza:

1. Incidenza dell'evoluzione clonale a 1 e 2 anni dopo il trattamento, inclusa l'evoluzione clonale in EPN e l'evoluzione in AML o MDS;
2. Gli eventi avversi (valutati secondo i criteri di valutazione per gli eventi avversi comuni (CTCAE) versione 5.0), i test di laboratorio, i segni vitali, le registrazioni dell'elettrocardiogramma e l'esame fisico, ecc., sono stati valutati per la sicurezza del farmaco testato.

Processo di studio: periodo di screening (-7-0 giorni)

1. Ottenere il consenso informato;
2. Raccogliere informazioni demografiche e dati di base dei soggetti;
3. Registrare la storia medica e il trattamento attuale e combinare i farmaci;
4. Segni vitali, esame fisico;
5. Esame del sangue: routine del sangue e biochimica del sangue (compresa la funzionalità epatica e renale);
6. Puntura e biopsia del midollo osseo;
7. Test di gravidanza (per le donne in età fertile);
8. Esaminare i criteri di inserimento. Visita 1 (+1 giorno) Dopo lo screening basale, ai pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati somministrati farmaci al basale secondo rispettivamente il gruppo A e il gruppo B.

1. Esame del sangue: routine del sangue e biochimica del sangue (compresa la funzionalità epatica e renale); 2. Segni vitali ed esame fisico; 3. Registrare le combinazioni di farmaci, comprese le trasfusioni di sangue; 4. È stato registrato il punteggio del sanguinamento; 5. Punteggio della qualità della vita correlata alla salute; 6. Registrare gli eventi avversi dopo la terapia. Visita 2 (+2 settimane)

1. Esame del sangue: routine del sangue e biochimica del sangue (compresa la funzionalità epatica e renale);
2. Segni vitali ed esame fisico;
3. Registrare le combinazioni di farmaci, comprese le trasfusioni di sangue;
4. È stato registrato il punteggio del sanguinamento;
5. Punteggio della qualità della vita correlata alla salute;
6. Registrare gli eventi avversi dopo la terapia. Visita 3 (+4 settimane)

1. Esame del sangue: routine del sangue e biochimica del sangue (compresa la funzionalità epatica e renale); 2. Segni vitali ed esame fisico; 3. Registrare le combinazioni di farmaci, comprese le trasfusioni di sangue; 4. È stato registrato il punteggio del sanguinamento; 5. Punteggio della qualità della vita correlata alla salute; 6. Registrare gli eventi avversi dopo la terapia. Visita 4 (+6 settimane)

1. Esame del sangue: routine del sangue e biochimica del sangue (compresa la funzionalità epatica e renale);
2. Segni vitali ed esame fisico;
3. Registrare le combinazioni di farmaci, comprese le trasfusioni di sangue;
4. È stato registrato il punteggio del sanguinamento;
5. Punteggio della qualità della vita correlata alla salute;
6. Registrare gli eventi avversi dopo la terapia. Visita 5 (+8 settimane)

1. Esame del sangue: routine del sangue e biochimica del sangue (compresa la funzionalità epatica e renale); 2. Segni vitali ed esame fisico; 3. Registrare le combinazioni di farmaci, comprese le trasfusioni di sangue; 4. È stato registrato il punteggio del sanguinamento; 5. Punteggio della qualità della vita correlata alla salute; 6. Registrare gli eventi avversi dopo la terapia. Visita 6 (+10 settimane)

1. Esame del sangue: routine del sangue e biochimica del sangue (compresa la funzionalità epatica e renale);
2. Segni vitali ed esame fisico;
3. Registrare le combinazioni di farmaci, comprese le trasfusioni di sangue;
4. È stato registrato il punteggio del sanguinamento;
5. Punteggio della qualità della vita correlata alla salute;
6. Registrare gli eventi avversi dopo la terapia. Visita 7 (+12 settimane/3 mesi)

1. Esame del sangue: routine del sangue e biochimica del sangue (compresa la funzionalità epatica e renale); 2. Segni vitali ed esame fisico; 3. Registrare le combinazioni di farmaci, comprese le trasfusioni di sangue; 4. È stato registrato il punteggio del sanguinamento; 5. Punteggio della qualità della vita correlata alla salute; 6. Registrare gli eventi avversi dopo la terapia; 7. Test di gravidanza (per donne in età fertile); 8. Esame genetico per analizzare le mutazioni cromosomiche; 9. Puntura e biopsia del midollo osseo. Si raccomanda un follow-up a lungo termine per i pazienti affetti da patologie. Gli eventi avversi sono stati osservati attentamente durante lo studio e la combinazione di farmaci è stata registrata in dettaglio.

Combinazione di farmaci:

1. La trasfusione di piastrine è consentita in base alle condizioni cliniche di sanguinamento: pazienti con PLT < 20×109/L, pazienti con PLT stabile < 10×109/L o pazienti con sanguinamento grave possono essere supportati dalla sospensione piastrinica raccolta mediante macchina per infusione;
2. La trasfusione di eritrociti può essere presa in considerazione quando l'emoglobina è < 60 g/L;
3. Per coloro che necessitano dell'iniezione di Shengbai dopo la valutazione clinica, si dovrebbero somministrare 150-600 ug/giorno di G-CSF;
4. Per i farmaci utilizzati prima del test, cercare di mantenere la dose originale durante il test;
5. Dalla firma del consenso informato alla fine dello studio, tutti i soggetti sono stati esaminati per eventi avversi e farmaci associati ad ogni visita;
6. Tutte le combinazioni di farmaci devono essere registrate nella colonna delle combinazioni di farmaci nel modulo di osservazione del caso (CRF) e spiegate.

Analisi statistica:

Metodo di analisi statistica:

Per l’analisi statistica è stato utilizzato il software SPSS 26.0. I dati di misurazione sono stati descritti statisticamente mediante ± deviazione standard. I cambiamenti prima e dopo il trattamento sono stati confrontati con i valori basali utilizzando il T-test per dati appaiati. I cambiamenti prima e dopo il trattamento sono stati confrontati utilizzando l’analisi della varianza (ANOVA) o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. I dati di conteggio sono stati descritti statisticamente in base alla frequenza (rapporto dei componenti). Tutti i test statistici sono stati eseguiti utilizzando test bilaterali e sono stati forniti la quantità statistica e l'esatto valore P della probabilità. P <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.